2018 Fiscal Year Research-status Report
IL-18による免疫チェックポイントの制御とその癌免疫治療への応用
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18K07305
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| Research Institution | Hyogo University of Health Sciences |
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Principal Investigator |
田中 稔之 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40509155)
岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 癌免疫治療 / IL-18 / 免疫チェックポイント / NK細胞 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬は担癌宿主のT細胞を抑制状態から解放し、強い抗腫瘍効果を発揮する。しかし、半数以上の患者には未だ十分な腫瘍縮小効果が見られない。また、克服すべき副作用として免疫関連有害事象が残されている。研究代表者らは、自然免疫を制御するIL-18が免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果を増強するとともに自己組織の保護作用を発揮することを見出した。
本研究は、【1】IL-18による免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果の増強機構の解明、【2】IL-18の併用治療プロトコルの至適化と治療効果を予測するバイオマーカーの探索 および【3】IL-18のミトコンドリア機能保持による自己免疫性組織傷害に対する保護作用の解明などを通じて、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を増強するIL-18を癌免疫治療へ応用することを目的としている。
平成30年度はまずIL-18による免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の抗腫瘍効果の増強機構について解析した。その結果、マウス大腸がん細胞CT26を用いた腹膜播種モデルにおいてIL-18をICIと併用投与すると治療早期にB220を発現する特徴的な活性化NK細胞が腫瘍部位に集積し、特異抗体によるNK細胞の除去によりIL-18による抗腫瘍活性の増強作用が消失することが示された。次に抗腫瘍免疫エフェクター細胞の腫瘍組織への集積を経時的に解析した結果、活性化NK細胞はXCR1を発現するⅠ型樹状細胞を腫瘍部位に動員し、続いてCD8T細胞が集積することが示唆された。またこの連続的な過程には、活性化NK細胞が発現するXCL1や動員される樹状細胞などに発現するCXCL9およびCXCL10などのケモカインが関与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度はIL-18による免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果の増強機構について解析し、B220を発現する活性化NK細胞が治療早期に重要な役割を担うことを明らかにすることができた。さらに活性化NK細胞を起点としてⅠ型樹状細胞やCD8T細胞が腫瘍部位に連続的に集積する細胞動態とケモカインによるその制御機構の一端を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度はIL-18による免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果の増強機構について解析を行った。
今後は、IL-18と免疫チェックポイント阻害剤による活性化NK細胞を起点としたCD8T細胞の腫瘍部位への動員とその活性化機構の詳細を追求し、IL-18による自然免疫と獲得免疫の連携を通じた免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果の増強機構を明らかにしたい。また、IL-18による治療効果を予測するバイオマーカーやIL-18による正常自己組織の保護機構についても解析を進めたい。
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| Causes of Carryover |
平成30年度はIL-18による免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果の増強機構について基礎的な解析を行ったが、当初計画に比し、免疫学的試薬および分子生物学試薬などの新規購入品目を少なく押さえることができたため、次年度使用額が生じた。
令和元年度は、活性化NK細胞を起点とする抗腫瘍免疫効果の増強機構の解析などにむけて本予算を効果的に使用する計画である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Differential regulation of the sphere formation and maintenance of cancer-initiating cells of malignant mesothelioma via CD44 and ALK4 signaling pathways.2018
Author(s)
Ohno Y, Shingyoku S, Miyake S, Tanaka A, Fudesaka S, Shimizu Y, Yoshifuji A, Yamawaki Y, Yoshida S, Tanaka S, Sakura K, Tanaka T.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 37
Pages: 6357-6367
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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