2020 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery for targeting an mTORC component
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18K07329
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大津 圭史 岩手医科大学, 歯学部, 准教授 (60509066)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Wnt / 阻害剤 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らがWntシグナル阻害剤として同定した化合物（WSI）が、mTOR複合体(mTORC)構成因子の1つであるTel2に結合することを見出した。Tel2はmTORキナーゼの安定化因子であり、その機能制御は新たな治療戦略になり得る。本研究では、新規治療標的としてのTel2の有用性を明らかにすることを目的とした。2018年度にin vitroでWSI結合活性を欠くTel2変異体を作成し、2019年度は、生細胞中のTel2とWSIの結合特異性について明らかにした。また、siRNAによるTel2遺伝子ノックダウンによってbeta-catenin /TCF依存的転写活性化の低下を確認した。
2020年度はWSIの作用機序について検討を行った。プロテアソーム阻害剤MG132や分解耐性型beta-catenin S33Yを用いた実験から、WSIがプロテアソーム非依存的にbeta-cateninを減少させることが示された。mTORCはオートファジーやアポトーシスを制御するため、これらの経路に関連するプロテアーゼがbeta-cateninの減少に関わると考えた。オートファジー阻害剤はWSIの作用を打ち消すことはなかったが、Caspase阻害剤はbeta-cateninレベルを回復させた。この結果から、WSIは、caspaseを介してbeta-cateninレベルを低下させることが示唆された。また、この減弱は、アポトーシス誘導前に観察されるため、WSIはcaspaseの非アポトーシス機能を介してbeta-cateninレベルを低下させると考えられる。さらに、WSI処理やTel2遺伝子ノックダウンによって、mTORC1/2の下流因子であるAKTとS6 kinaseのリン酸化レベルが低下した。したがって、Tel2は、WSI等の化合物によって機能制御可能な新たな治療標的分子と考えられる。
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