2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new analgesics based on spinal cord Cyr61-integrin binding inhibition
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18K07365
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Cyr61 / インテグリン / ケモカイン / 機械的アロディニア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究において，Cyr61の脊髄くも膜下腔内投与により誘発される機械的アロディニア反応が，α5β1阻害薬であるATN161との同時投与によりほぼ完全に抑制されることを見出した。ATN161は小分子ペプチド（Ac-PHSCN-NH2）であり，医薬品として開発するためには，バイオアベイラビリティーのより優れた小分子化合物の開発が望まれる。そこで，これまでに見出した小分子拮抗薬（化合物Ｆ，ただし活性は弱い）と，ATN161の構造の両方を有するようなキメラ化合物のデザインを試みた。両化合物の構造を組み合わせた結果，試験的ではあるが3つの化合物（Ｋ－Ｍ）をデザインし合成した。これらの化合物のインテグリン阻害化アッセイを調べたところ，化合物Ｋにおいて化合物Ｆより若干ではあるが，より強い阻害活性を得ることができた。今後，化合物Ｋをリード化合物として，構造活性相関を視野に入れた誘導体合成展開と活性評価に取り組む予定である。
ATN161はα5β1のほかにもαvβ3阻害活性を有する。そこで，Cyr61誘発アロディニア反応にインテグリンαvβ3も関与するのかどうかを調べる目的で，αvβ3阻害活性をもつCilengitide（αvβ3，αvβ5），Echistatin（αvβ3），P11（インテグリンαvβ3-vitronectin）の効果を検討した。Cyr61誘発アロディニア反応はこれらすべての化合物により抑制した。Cyr61は多くのインテグリン結合ドメインを有することから，Cyr61誘発アロディニア反応には，α5β1だけでなく，少なくともαvβ3も関与することを見出した。今後はαvβ3をターゲットとした創薬，あるいはα5β1とαvβ3の両者を阻害できるような創薬の展開を行っていきたいと考えている。
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[Journal Article] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway.2020
Author(s)
Miyao N, Hata Y, Izumi H, Nagaoka R, Oku Y, Takasaki I, Ishikawa T, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Yoshida T, Hasegawa H, Makita N, Nishida N, Mori H, Ichida F, Hirono K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 15(4)
Pages: e0227393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential localization and roles of splice variants of rat suppressor of cancer cell invasion (SCAI) in neuronal cells.2020
Author(s)
Mizukoshi M, Nozawa A, Oomizo S, Ihara D, Shiota J, Kikuchi K, Kaito M, Ishibashi Y, Ishikawa M, Fukuchi M, Tsuda M, Takasaki I, Tabuchi A.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 529(3)
Pages: 615-621
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Attenuation of relaxing response induced by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in bronchial smooth muscle of experimental asthma.2020
Author(s)
Chiba Y, Ueda C, Kohno N, Yamashita M, Miyakawa Y, Ando Y, Suto W, Hirabayashi T, Takenoya F, Takasaki I, Kamei J, Sakai H, Shioda S.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
Volume: 319(5)
Pages: L786-L793
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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