2019 Fiscal Year Research-status Report
Glyoxalase1遺伝子多型に基づく統合失調症の病態解明と新規治療薬の創出
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18K07551
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 転写調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
毒性の強いメチルグリオキサールの解毒酵素であるGlyoxalase1（GLO1）の酵素活性は、統合失調症の病態に関わる。これまでの検討でGLO1のプロモーター領域内のホモポリマー配列に少なくとも8種類の遺伝子多型を見出した。そのホモポリマー遺伝子多型の転写調節の違いを解析し、高い転写活性能を持つホモポリマー遺伝子多型を見出した。統合失調症患者、その対照となる健常者検体を用いてこのGLO1ホモポリマー遺伝子多型領域における遺伝子解析を行った結果、新たな遺伝子変異を見出した。この新規遺伝子変異はGLO1の転写活性に影響を及ぼした。さらに、健常者のiPS細胞が神経細胞へ分化する過程では、ホモポリマー遺伝子多型の細胞ごとの割合が変化することが分かった。統合失調症患者から作製されたiPS細胞を用いて細胞分化を誘導すると、統合失調症患者と対照となる健常者のホモポリマー遺伝子多型の変化率は異なっており、さらに統合失調症患者でみられた新規遺伝子変異が出現することが分かった。
以上、統合失調症患者のGLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型と新規の遺伝子変異は統合失調症特異的なものであり、この遺伝子変異に着目し解析を行うことで、新たな視点から統合失調症の病態形成メカニズムを明らかにできる可能性がある。今後は、GLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型領域に注目し、統合失調症の病態の進展・重症度についての検討を行う予定である。また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGLO1転写発現調節機構、ホモポリマー遺伝子多型の新規遺伝子変異がGLO1の転写発現調節に与える影響の可視化についての検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
統合失調症患者と対照となる健常者より作製したiPS細胞を培養で神経細胞へ分化させる過程で、新たなGLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型の変化と新規遺伝子変異の存在を統合失調症患者において発見した。このことは、統合失調症患者の病態形成に関与している可能性が高いと考えられた。
以上より、研究の進歩状況はおおむね順調と判断した。今後、GLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型領域に注目し、さらに研究を推進し、統合失調症患者の病態形成メカニズムの解明を目指したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、GLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型領域に注目し、統合失調症の進展・重症度との関連、統合失調症患者の病態メカニズムの解明を行う予定である。また、原子間力顕微鏡（AFM）を用いてクロマチン構造変換とGLO1転写発現調節機構、さらには、新規遺伝子変異のGLO1転写発現調節機構へ与える影響の可視化ついての検討を行う予定である。
統合失調症のこれまで不明であった病態形成の分子メカニズムをGLO1プロモーターに着目することで、これまでにない新たな視点から解明できると考えている。今後は、GLO1プロモーターのホモポリマー遺伝子多型による転写発現調節という新しい分子基盤に基づいた精神疾患治療薬の開発を目指す。
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[Journal Article] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia.2019
Author(s)
Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 33
Pages: 2732-2766
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia.2019
Author(s)
Shimizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y.
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Journal Title
Aging Dis
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protective role of endogenous secretory RAGE against contact hypersensitivity in mouse ear skin.2019
Author(s)
Sagara A, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Leerach N, Oshima Y, Kinoshita Y, Sakai N, Kaneko S, Wada T, Tsuneyama K, Yamamoto H, Yamamoto Y.
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Journal Title
Glycative Stress Res
Volume: 6
Pages: 270-277
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD38, CD157 and RAGE as molecular determinants for social behavior.2019
Author(s)
Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov S, Shabalova A, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue S, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina A, Lopatina O.
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Journal Title
Cells
Volume: 9
Pages: E62
DOI
Peer Reviewed
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