Dysfunction of cerebellar synapses in a mouse model of autism comorbid with ADHD and its application to the development of treatment

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07610
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 久岡 朋子 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (00398463)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 自閉症 / 小脳 / 注意欠如・多動性障害 / シナプス接着分子 / イムノグロブリンスーパーファミリー

Outline of Annual Research Achievements

[最終年度]小脳では、3~7個のバスケット細胞(BC)からの軸索が1個のプルキンエ細胞軸索初節部(AIS)に集束し、AIS周囲では各々の軸索終末が分枝してピンスーシナプスを形成している。Kirrel3欠損(KO)マウスのピンスーシナプスにおいて見られたBC軸索分枝の増加がBC数の増加によるのかを、パルブアルブミン(PV)の免疫染色により検討したところ、野生型とKOマウス間で分子層のPV陽性BC数に差は見られなかった。このことから、１個のBCあたりの軸索分枝が増加している可能性が示唆された。また、NF200とAnkyrinGとの二重免疫染色を行なったところ、NF200陽性のBC軸索は、AnkyrinG陽性のAIS周囲にのみ見られ、AISへの投射は正常であることが示唆された。これらのことから、Kirrel3はBC軸索の過剰な分枝の除去に関連している可能性が示唆された。
また、成獣の野生型、及びKOマウスの前頭前皮質や線条体、小脳、中脳の組織中のセロトニン濃度やドーパミン(DA)濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、KOマウスのセロトニン濃度には異常はなかったが、DA濃度は前頭前皮質において異常を示した。

[期間全体]ADHDを伴うASD様行動を示すKOマウスの小脳シナプス構造異常、及び小脳から腹側被蓋核を介して投射のある前頭前皮質のDA濃度の異常を見いだした。これらの知見から、KOマウスはASDの原因として注目されている小脳異常とADHDの原因として知られているDA神経伝達異常を併せ持つASDモデルマウスであることが示唆された。今後、このマウスの小脳を介したDA神経伝達異常の分子病態を解明し、それに基づいたDA制御薬等の探索によりADHDを伴うASD様行動の改善のための新たな治療法の開発をめざす。