2018 Fiscal Year Research-status Report
Investigation on prediction for medical treatment response to advanced hepatocellular carcinoma
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18K07945
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
田中 基彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20346985)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
直江 秀昭 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (30599246)
佐々木 裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70235282)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / ソラフェニブ / 治療抵抗性 / バイオマーカー / バイオインフォマティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ソラフェニブ（SFN）は進行肝細胞癌に対する標準的治療の一つである。しかし、SFNの治療効果を予想しうるバイオマーカーや、SFN耐性機序に関しては未知な部分が多い。我々は臨床と基礎の両方からアプローチし、SFN耐性機序の解明や治療抵抗性を予測しうるバイオマーカー、判別式の開発を試みている。
本年度は、SFNの治療効果を治療開始後早期に予測する血清バイオマーカーの探索を行った。まず、投与開始3ヶ月後の治療効果を、造影CT検査の結果により奏効群 (Responder群：R群)、治療抵抗群(Non-Responder群:NR群)に分類した。次に両群の血清を用いたproteome解析（抗体アレイ）及びELISAを施行し、SFN治療前後での血清中の蛋白の変化を網羅的に解析し、多変量解析の結果、NR群の寄与因子として、CLU, VCAM1, AFPを抽出した。この三者で線形回帰分析を行い、NR群帰属に関する予測式として、NR-indexを作成した。NR-indexの値により患者集団を低リスク群、高リスク群に分類すると、NR群に対するオッズ比は40.0（P＜0.001)であり、NR-indexはSFN治療効果の予測に有用であることがわかった。
一方で薬剤耐性や感受性を担う候補分子を同定するために、代表的な肝癌培養細胞株であるHepG2細胞を用いて、SFN耐性HepG2細胞株（HepG2R細胞）を樹立した。次に、HepG2R細胞と親株であるHepG2細胞を用いてSFN刺激前後で遺伝子発現の網羅的解析（cDNA microarray）を行い、Gene Set Enrichment Analysis（GSEA）を用いて両者のSFNに対する反応性を比較した。その結果、反応性に違いがあるpathwayを複数見い出した。また先出のCLUの反応性についても両細胞間で異なることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SFNは進行肝細胞癌に対する標準的治療の一つである。しかし、治療効果や予後改善においては不十分な症例も少なからず存在し、SFNの治療効果を早期に予測することができれば、治療の継続や他治療への移行の選択など、社会的寄与は大きいと思われる。しかし、SFNの治療効果を予想しうるバイオマーカーや、SFN耐性機序に関しては未知な部分が多く、当領域の研究成果が求められる。我々は基礎と臨床両方からのアプローチにより、SFN耐性機序の解明や治療抵抗性を予測しうるバイオマーカー、判別式の開発を試みている。
我々は、臨床検体を用いた網羅的解析により、治療抵抗群に寄与する因子と治療抵抗性を予測する判別式を開発した。同式はオッズ比40と大変良好な成績を得ており、今後別の患者集団を用いて検証を重ねる予定である。
基礎領域に関しては、SFN耐性の肝癌細胞株を樹立したことで、仮説の検証に関する基礎的解析が容易になった。また、臨床検体で得られた結果とそれを支持する基礎的データを得ており、成果が期待できる状況である。現時点で既に候補因子を絞る段階に到達しており、計画はおおむね順調、もしくは予定以上の結果を得ていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降はNR-indexやCLUといった新規バイオマーカーの候補として考えられる分子について、治療前後の血清と治療経過が評価可能な作成時と別の新たなコホートを用いて、その有用性を検証する。また、治療抵抗性の予測のみならず、患者予後に寄与するか、生存期間（OS）、病勢制御期間（PFS）についても解析し、その有用性を追加検討する。基礎領域に関してはHepG2R細胞とHepG2細胞間で抽出された、反応性が異なるpathway内の治療抵抗性に寄与する分子の同定を試みる。また、臨床検体で得られた新規バイオマーカーであるCLUの基礎的解析を行う。現時点では臨床検体で得られた結果と、それを支持する基礎的データを得ており、成果が期待できる状況である。当初の計画では翻訳語修飾の解析を含めた差異的プロテオーム解析やmiRNAの網羅的解析を予定していたが、現時点で既に候補因子を絞る段階に到達しており、今後は必要な実験へのタイトレーションを行い、より効率よく、スピード感をもって研究を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
当初の計画では翻訳語修飾の解析を含めた差異的プロテオーム解析やmiRNAの網羅的解析を予定していたが、現時点で既に候補因子を絞る段階に到達しており、よりスピディーに研究を進めるため必要な実験へのタイトレーションを行った結果、本年度使用分に繰り越し分が発生した。
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[Journal Article] 1.Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial.2018
Author(s)
Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikata H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y, Hino K, Kumada T, Yamamoto K, Imai Y, Iwadou S, Ogawa C, Okusaka T, Kanai F, Akazawa K, Yoshimura KI, Johnson P, Arai Y, SILIUS study group.
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Journal Title
The lancet. Gastroenterology & hepatology
Volume: 3
Pages: 424-432
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 2.Impact of surgical treatment after sorafenib therapy for advanced hepatocellular carcinoma.2018
Author(s)
Takeyama H, Beppu T, Higashi T, Kaida T, Arima K, Taki K, Imai K, Nitta H, Hayashi H, Nakagawa S, Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Tanaka M, Sasaki Y, Baba H.
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Journal Title
Surgery today
Volume: 48
Pages: 431-438
Peer Reviewed
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[Journal Article] 3.Modeling of the Weight Status and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Elderly Individuals: The Potential Impact of the Disulfide Bond-Forming Oxidoreductase A-Like Protein (DsbA-L) Polymorphism on the Weight Status.2018
Author(s)
Oniki K, Watanabe T, Kudo M, Izuka T, Ono T, Matsuda K, Sakamoto Y, Nagaoka K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J.
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Journal Title
CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol
Volume: 7
Pages: 384-393
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of Kupffer cell targeting type-I interferon for the treatment of hepatitis via inducing anti-inflammatory and immunomodulatory actions.2018
Author(s)
4.Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
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Journal Title
Drug delivery
Volume: 25
Pages: 1067-1077
Peer Reviewed
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[Presentation] Analysis of the Changes of the Profiles of Exosomal miRNA in Serum of the Patients Induced By DAA Treatment.2018
Author(s)
Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya Nagaoka, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Youko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki.
Organizer
The Liver Meeting (AASLD) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Early Prediction of Sorafenib Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma: The Possible Role of Secretory Clusterin in Acquired Sorafenib Resistance.2018
Author(s)
Narahara Satoshi, Watanabe Takehisa, Nagaoka Katsuya, Fujimoto Nahoko, Tanaka Kentaro, Tokunaga Takayuki, Kawasaki Takeshi, Yoshimaru Youko, Setoyama Hiroko, Tateyama Masakuni, Naoe Hideaki, Tanaka Motohiko, Sasaki Yutaka.
Organizer
The Liver Meeting (AASLD) 2018
Int'l Joint Research
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