2019 Fiscal Year Research-status Report
Investigation on prediction for medical treatment response to advanced hepatocellular carcinoma
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18K07945
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
田中 基彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20346985)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
直江 秀昭 熊本大学, 病院, 講師 (30599246)
佐々木 裕 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (70235282)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / ソラフェニブ / 治療抵抗性 / バイオマーカー / バイオインフォマティクス / 分子標的治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ソラフェニブ（SFN）は進行肝細胞癌に対する標準的治療薬の１つであるが、SFNの治療効果の予想因子や、薬剤耐性機序に関して未知な部分が多い。臨床と基礎の両面から、薬剤耐性機序の解明や治療抵抗性を予測しうるバイオマーカー、判別式の開発を試みる。
これまで、SFNの治療効果を治療開始後早期に予測する血清バイオマーカーの探索を行った。SFN投与開始3ヶ月後の治療効果を画像検査の結果により奏効群 (Responder：R群)、治療抵抗群(Non-Responder:NR群)に分類し、両群の血清タンパク質の網羅的解析を行い、臨床検査値を加えた多変量解析の結果、NRの寄与因子として、CLUおよびVCAM1, AFPを抽出した。この三者で線形回帰分析を行い、NR群帰属に関する予測式（NR-index）を作成した。
今年度は、NR-indexの外的妥当性を評価するため、前述の対象とは別の進行肝細胞癌患者24例を対象とした検証コホート(validation cohort)で解析を行った。NR-indexを算出し、高index群のNR移行のオッズ比は45.0と高く（P=0.001）、高index群の無増悪生存期間は有意に短かった（HR=3.784, P=0.006）。以上より、CLUに関連したNR-indexはSFN治療効果を早期に予測し得ることが示唆された。
また、薬剤耐性や感受性を担う候補分子を同定するために、肝癌培養細胞株HepG2細胞を用いて、SFN耐性HepG2細胞株（HepG2SR細胞）を樹立した。HepG2SR細胞と親株間で、遺伝子発現、代謝物の網羅的解析を行い、さらに統合的に解析した結果に基づきSFN耐性化の克服に寄与する薬剤候補を絞り込み、特定のPI3K/mTOR阻害薬にHepG2SR細胞における腫瘍増殖抑制効果とCLU発現抑制効果があることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床検体を用いた網羅的解析により、SFNの治療効果を早期に予測する血清バイオマーカーとしてCLUを同定し、これに関連して作成した予測式NR-indexの検証を行い、臨床的に妥当性を確認した。
基礎領域の研究としては、SFN耐性の肝癌細胞株を樹立したことで、仮説の検証に関する基礎的解析が容易となり、マルチオミクス解析を加えることで、SFN耐性化克服のための2次治療薬の候補を選定した。現在SFN耐性肝細胞癌マウスモデルを作製、候補薬剤の効果を検討する段階に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、進行肝細胞癌の治療薬として、SFNの他に複数のチロシンキナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子に対する抗体医薬が本邦で承認されている。また、免疫チェックポイント阻害薬との併用治療を含めて、複数の治療法の有効性が示されており、今後実臨床での使用が可能となると考えられる。今回検討で中心の蛋白であるCLUとそれを用いたNR-indexが、作用機序の異なる薬剤において、それらの治療効果の早期予測にも有用であるかを検証する予定である。
また、NR-indexでSFN効果の期待が低いことが予想される症例、あるいは一旦奏効してもその後SFN耐性となった症例に対しては代替治療が必要である。SFN耐性肝細胞癌の克服に向け、動物モデルを用いた候補薬剤の非臨床試験を進めていく予定である。
さらに、当該患者血清からエクソソーム抽出、マイクロRNAを検出することで、侵襲性の少ないバイオマーカーの同定（リキッドバイオプシーの確立）を含めて、継続的に進行肝細胞癌に対する薬物治療効果予測システムの確立を目指す。
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[Journal Article] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update.2019
Author(s)
Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 54
Pages: 367-376
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Predictors of hepatocellular carcinoma recurrence associated with the use of direct-acting antiviral agent therapy for hepatitis C virus after curative treat ment: A prospective multicenter cohort study.2019
Author(s)
Nakano M, Koga H, Ide T, Kuromatsu R, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Seike M, Higuchi N, Nakamuta M, Shakado S, Sakisaka S, Miuma S, Nakao K, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Oeda S, Eguchi Y, Honma Y, Harada M, Nagata K, Mawatari S, Ido A, Maeshiro T, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Torimura T
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 8
Pages: 2646-2653
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Direct-acting antiviral agents do not increase the incidence of hepatocellular carcinoma development: a prospective, multicenter study.2019
Author(s)
Ide T, Koga H, Nakano M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Higuchi N, Nakamuta M, Oeda S, Eguchi Y, Shakado S, Sakisaka S, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Honma Y, Harada M, Seike M, Maeshiro T, Miuma S, Nakao K, Mawatari S, Ido A, Nagata K, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Kakuma T, Torimura T.
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Journal Title
Hepatol Int
Volume: 13
Pages: 293-301
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Altered microrna expression profiles in serum exosome links to clinical phenotypes induced by direct-acting antiviral therapy.2019
Author(s)
Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki
Organizer
The Liver Meeting (AASLD) 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Upregulation of secretory clusterin in response to sorafenib links to acquired treatment resistance of hepatocellular carcinoma.2019
Author(s)
Satoshi Narahara, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka, Nahoko Fujimoto, Kentaro Tanaka, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki
Organizer
The Liver Meeting (AASLD) 2019
Int'l Joint Research
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