The roles of two isoforms of fructokinase on diabetic kidney disease

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K08238
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: ISHIMOTO TAKUJI 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00534835)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 彰一 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: フルクトース代謝 / KHK-C KOマウス / 糖尿病性腎臓病 / アンチセンスオリゴ

Outline of Final Research Achievements

Diabetic KHK-A KO mice developed severe renal injury compared to diabetic wild-type mice, and this was associated with further increases of intrarenal fructose, DHAP, TCA cycle intermediate levels, and severe inflammation. In contrast, those were prevented in diabetic KHK-A/C KO mice. Further, diabetic KHK-A KO mice demonstrated decreased renal NAD+ level. These results suggest that KHK-C might play a deleterious role in DKD progression through endogenous fructose metabolism, and that KHK-A plays a unique protective role against the development of DKD. In addition, in this study, KHK-C knockout mice were newly developed using CRISPR/cas9 system. Furthermore, to develop the molecular therapy targeting KHK-C, KHK-C specific antisense oligonucleotide was made.

Free Research Field

腎臓内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において検討を行った糖尿病性腎臓病（DKD）は現在も腎不全の原疾患の第一位であり、その治療法の確立が切望されている。また、先進国のみならず発展途上国も含めて世界中で増加しているメタボリック症候群および糖尿病の誘因の一つとして、砂糖・果糖ブドウ糖液糖に含まれるフルクトースの過量摂取が世界中で注目されている。本研究において分子標的としてのフルクトース代謝酵素KHKの有用性について、２種のアイソフォーム別に検討することは、DKDのおよびメタボリック症候群に対する有効性・選択性の高い治療法の開発につながると考えられる。