全身性エリテマトーデスに対するtype I IFNを標的とした新規治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08386
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高松 漂太 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30584411)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: SLE / インターフェロン / ドラッグリポジショニング

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、レポーター細胞と既存薬ライブラリーを用いたスクリーニングにより見出した、IFN-I産生を抑制し得る複数の薬剤から、1)候補薬剤の絞り込み、2) 作用機序の解明、3) SLEモデルマウスによる有効性の評価を行い、臨床応用を目指した橋渡し研究を進めることを目的としている。
昨年度までに、候補薬剤NAC11（仮称）がヒトPBMCからのIFN-I産生を抑制し、SLEの疾患モデル動物（NZBWF1マウス）の、生存率の延長、体重減少の改善、抗DNA抗体価の上昇抑制、蛋白尿の低減、血清IFN-I活性の低下を誘導することを見出していた。
本年度は、NAC11のSLE疾患モデルへの生存延長効果について検討を行い、NAC11が糸球体腎炎を抑制することを見出した。また、NAC11がLPS等により誘導されるTBK1のリン酸化抑制とIRF3の核移行を抑制することを確認し、そのメカニズムの解明に取り組んだ。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既存薬ライブラリースクリーニングから絞り込んだNAC11が、SLE動物モデルで治療効果を示すことを明らかにできた点で、当初の目的はある程度達成できている。一方、NAC11は悪性腫瘍で承認を得ている薬剤であるが、臨床上副作用について課題があり、SLEの実臨床で応用するためには、NAC11の作用機序、NAC11のオフターゲット効果についても解明する必要があり、その点についての検討はまだ不十分であるから。

Strategy for Future Research Activity

NAC11のIFN-I産生抑制機序について、特にTBKのリン酸化を抑制する機序について、薬剤を用いた免疫沈降法等により検討していく。また、動物モデルを用いた治療効果と副作用について、より詳細に検討し、適切な投与量を見出す予定である。薬理作用機序の解明は本年度も取り組んだがなかなか難しく、場合によっては早期に論文報告を行い、ドラッグリポジショニングに関心の高い企業からのコンタクトを得やすい環境にすることも考慮したい。