2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of relationship between Aff3 gene and rhematoid arthritis
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18K08388
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
九十九 伸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (10346596)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗体 / クラススイッチ / 転写伸長 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AFF3遺伝子は，関節リウマチ，I型糖尿病，SLEなどの自己免疫疾患と関連していることがGWAS解析によって示唆されている．AFF3は，転写伸長因子であるAFF1，
AFF4と相同性を持つが，その生理・分子機能についてはほとんどわかっていない．本研究では，Aff3の生理的，分子的な機能を解明し，その自己免疫疾患との関
連を明らかにすることを目的としている．本研究期間中に、Aff3欠損マウスでは，特にIgG2c，IgG1抗体へのクラススイッチの低下が認められ，マウスマラリア感染モデルで，感染抵抗性の低下が認められることを見出した．
つづいて、Aff3がクラススイッチを制御する分子機構について解析を行った．細胞特異的なAff3欠損マウスやAff3の過剰発現などにより、B細胞中のAff3の発現がクラススイッチには必要であることが証明された。さらに、Aff3欠損B細胞について，cDNAマイクロアレイで遺伝子発現に対する影響を調べたが，ごく少数の遺伝子に変化が見られたが，それらとクラススイッチとの関連は考えにくい機能を持ったものであった．そこで，AFF3タンパク質が直接，抗体遺伝子座のスイッチ領域の結合するかどうかをChIP-qPCR法で調べたところ，その結合が認められた．一方，Affファミリーは，RNAポリメラーゼIIの転写伸長を制御するとの報告があるので，Aff3欠損において，RNAポリメラーゼIIのスイッチ領域への結合量が変化するかどうかをChIP-qPCR法で調べたが，有意な変化は認められなかったため、Aff3によるクラススイッチ制御は、転写伸長とは関連がない可能性がある．
また，ヒトにおいては，Aff3 遺伝子座のSNPとIgG2などの血中の抗体量が相関していることを見出し，これによってヒトにおいてもAff3がクラススイッチの制御をしていることが示唆された．
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