2019 Fiscal Year Research-status Report
Novel therapy for obesity and diabetes through intestinal bile acid metabolism
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18K08526
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70306687)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 胆汁酸 / 腸内細菌 / dysbiosis |
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| Outline of Annual Research Achievements |
4-5週令のC57BL/6Jマウスを通常食を与える群、高脂肪食を与える群、高脂肪食または通常食に胆汁酸吸着剤を混餌し与える群、高脂肪食または通常食に胆汁酸を混餌し与える群に割り付け、比較検討を行った。高脂肪食の投与により腸内細菌においては、Firmicutes門の腸内細菌の割合の増加、Bacteroidetes門の腸内細菌の割合の低下が観察され、これは胆汁酸を通常食に混餌したときに観察される所見に類似していた。一方、胆汁酸吸着剤の混餌投与によって、高脂肪食によって認められたこれらの腸内細菌叢の変化は軽減した。さらに詳細に腸内細菌叢の変化を検討したところ、Verrucomicrobia門の細菌が、高脂肪食の投与で減少し、胆汁酸吸着剤の混餌投与によって増加が観察された。これらの変化は体重、摂餌量の変化とは独立して認められ、また通常食に胆汁酸吸着剤を混餌投与されたマウスでは同様の変化は認められなかった。胆汁酸吸着剤の投与を受けたマウスでは、インスリン抵抗性と腸管バリア機能の改善が確認され、腸管内代謝産物の検討では、消化管胆汁酸量が高脂肪食摂取により増加し、胆汁酸吸着剤の投与により減少した。また脂肪酸やアミノ酸プロファイルについても、高脂肪食を投与されたマウスと胆汁酸吸着剤を混餌投与されたマウスでは差異が観察された。さらに胆汁酸吸着剤のイオン交換能を変化させ、腸内環境へ与える影響を検討したところ、イオン交換能の違いにより、腸管内代謝産物プロファイルとin vivoの表現型が異なる傾向が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高脂肪食投与マウスと胆汁酸吸着剤の混餌投与マウスの腸内細菌叢の比較、および腸管内容物の比較を行い、胆汁酸吸着剤の投与により、腸管バリア機能の維持に資する腸内細菌が維持されていることが確認された。また腸管内容物の比較検討からも、胆汁酸のみならず、脂肪酸やアミノ酸の変化も観察された。これらの検討は計画通り進んでいるものであり、これらの変化が複合的に腸管機能の維持に繋がっている可能性の検証を今後進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
非吸収性の胆汁酸吸着剤の経口投与は、腸管腔内の胆汁酸代謝を予想通り変化させており、実験系は成立していると考えられる。また胆汁酸吸着剤そのものの影響は、通常食に同剤を混餌した場合には、腸管バリアや炎症性サイトカイン発現に変化を認めなかったことから否定的と推測しており、やはり胆汁酸が重要な分子であることが示されている。一方、腸管内容物の検討からは、胆汁酸吸着剤により胆汁酸以外に各種脂肪酸やアミノ酸代謝にも変化が生じていることが明らかとなったことから、これらの代謝産物が腸管バリアの保護に寄与している可能性が考えられ、今後検討を進めていく。特に、腸管バリア機能の保護に資すると考えらえる腸内細菌の増加傾向が観察されており、本所見とあわせてこれらの変化の意義を明らかにしていく。また同時に、腸管免疫に関与する細胞群の変化も腸管内の胆汁酸操作により観察されており、腸管バリア機能の保護に寄与している可能性を想定している。胆汁酸受容体がマクロファージに発現していることを研究代表者は確認しており、腸管の組織学的検討、および腸管免疫細胞のフローサイトメトリーを用いた細胞表面マーカーの解析などを行い、腸管免疫系の変化も詳細に解析を進める。また最終的な表現型であるインスリン抵抗性の改善に繋がる機序の検討も進める。
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[Journal Article] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice2020
Author(s)
Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
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Journal Title
Science
Volume: 367
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men2020
Author(s)
Irie J, Inagaki E, Fujita M, Nakaya H, Mitsuishi M, Yamaguchi S, Yamashita K, Shigaki S, Ono T, Yukioka H, Okano H, Nabeshima YI, Imai SI, Yasui M, Tsubota K, Itoh H
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Journal Title
Endocrine Journal
Volume: 67
Pages: 153-160
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Efficacy and safety of once-weekly exenatide after switching from twice-daily exenatide in patients with type 2 diabetes2020
Author(s)
Watanabe Y, Saisho Y, Inaishi J, Kou K, Yamauchi A, Kanazawa Y, Okubo Y, Tokui M, Imai T, Murakami R, Tsuchiya T, Sasaki H, Masaoka T, Irie J, Meguro S, Itoh H
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 11
Pages: 382-388
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Background characteristics and postoperative outcomes of insufficient weight loss after laparoscopic sleeve gastrectomy in Japanese patients.2019
Author(s)
Saiki A, Yamaguchi T, Tanaka S, Sasaki A, Naitoh T, Seto Y, Matsubara H, Yokote K, Okazumi S, Ugi S, Yamamoto H, Ohta M, Ishigaki Y, Kasama K, Seki Y, Irie J, Kusakabe T, Tsujino M, Shimizu H, Shirai K, Onozaki A, Kitahara A, Hayashi K, Miyazaki Y, Masaki T, Nagayama D, Yamamura S, Tatsuno I
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Journal Title
Ann Gastroenterol Surg
Volume: 3
Pages: 638-647
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions2019
Author(s)
Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 116
Pages: 23813-23821
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids2019
Author(s)
Miyamoto J, Igarashi M, Watanabe K, Karaki SI, Mukouyama H, Kishino S, Li X, Ichimura A, Irie J, Sugimoto Y, Mizutani T, Sugawara T, Miki T, Ogawa J, Drucker DJ, Arita M, Itoh H, Kimura I
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 糖エネルギー代謝異常症と腸内細菌叢2019
Author(s)
入江潤一郎, 木村郁夫, 菊地理恵子, 加藤麻里, 田中久美子, 藤田真隆, 杉山和俊, 永久太一, 竹林駿太, 中島裕也, 山口慎太郎, 伊藤裕
Organizer
第92回日本内分泌学会学術総会
Invited
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