2021 Fiscal Year Annual Research Report

Development of urinary stone prevention method targeting mitochondrial cyclophilin D

Research Project

Project/Area Number	18K09200
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	伊藤靖彦名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (90293430)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	安井孝周名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) 岡田淳志名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70444966) 安藤亮介名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	尿路結石形成 / cyclophilin D / ミトコンドリア / cyclosporine A / 結石モデル動物
Outline of Annual Research Achievements	私たちは結石モデル動物を用いて、尿路結石形成の過程において腎尿細管細胞内のミトコンドリア傷害が重要な因子であると証明した。ミトコンドリア傷害は細胞が酸化ストレスなどの外的刺激を受けた際にミトコンドリア内のcyclophilin D (CypD)が活性化されることによって起こる。またミトコンドリア傷害を受けた細胞は細胞死を起こし、最終的に尿路結石形成へと至る。そこでCypDの活性化を抑制するcyclosporine A (CsA)をモデル動物に投与しミトコンドリア傷害や尿路結石形成に関する評価を行った。本研究では結石モデルラットを用いた。ラットをエチレングリコール(EG)自由飲水群とEG自由飲水＋CsA胃管投与群の2群に分けて評価した。2群間において尿路結石形成量に明らかかつ統計学的に優位な差を認めた (0.99% vs 0.09%）。EG自由飲水群では腎臓に多数の尿路結石形成を認めたが、CsAを投与することによってその形成量は約10分の1にまで抑制された。また2群間の比較において、CsA投与群は酸化ストレスの発生やミトコンドリア傷害も抑制されていた。つまりモデルラットにおいて、CsAを投与されることによりCypDの活性化が抑制され、その結果、腎尿細管細胞内の酸化ストレス発生も抑制され、最終的には細胞死と尿路結石形成も抑制されることが示された。本研究は実験動物におけるものであるが、実験結果からCypDの活性化を抑制する薬剤は将来的に人の尿路結石を予防できる可能性があることが示されたと考える。次にヒトの尿検体を用いてCypDがバイオマーカーとなり得るかの検討を行った。尿路結石症を有する群と有しない群とで、尿中CypDに差があるか検討を行ったが、有意差は認めなかった。