Inhibition of lymphatic metastasis in oral squamous cell carcinoma with the new anti-lymphangiogenic factor

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09564
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 山根木 康嗣 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00434944)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中正 恵二 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (00217712) [Withdrawn] ; 山田 直子 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10319858) ; 野口 一馬 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (50309473) ; 西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (90284760)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / リンパ管新生 / エピジェネティック阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

口腔扁平上皮癌は比較的早期に頸部リンパ節や肺転移を来し、頸部リンパ節転移を認めた症例ではその生存率は半減するといわれている。癌の増殖・進展にもっとも関係するのが、腫瘍内新生血管および新生リンパ管であり、これらを抑制することが直接的な抗(殺)腫瘍効果をもたらすだけでなく遠隔転移を抑制すると考える。本研究ではヒト扁平上皮癌細胞が発現する内因性血管抑制因子に着目し、腫瘍性リンパ管新生を阻害する事を目的とする。
ヒトリンパ管内皮細胞株(LyMVEC)にヒストン脱アセチル化阻害剤であるバルプロ酸(VPA)とmTOR阻害剤ラパマイシン(Rapa)およびイソフラボン(Genistein)を作用させ、VEGF-C, VEGFR3, Semaphorin 3F(SEMA3F)およびそのレセプターであるNeuropilin 2(NRP2)と共レセプターであるPlexinAの発現の増減を検討した。
①VPA, Genisteinおよびその併用はVEGF-CおよびVEGFR3mRNAの発現の減少と可溶性VEGF-C産生の減少を認めた。またRapa単独では可溶性VEGF-Cの産生量の増加を認めたが、 RapaとVPAおよびRapaとGenisteinの併用は、可溶性VEGF-Cを有意に減少させた。
②VPA, Rapa, Genistein作用下でのLyMVECにおけるSEMA3F, NRP2, PlexinA mRNAおよび蛋白の発現の増加を確認した。これらの効果はそれぞれの併用によってさらに増強されることも確認した。
③epigenetic changeによるヒト扁平上皮癌細胞とLyMVECの共培養にてリンパ管管腔形成は有意に抑制され、LyMVECの遊走能も抑制された。