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2019 Fiscal Year Research-status Report

Establishment of therapeutic strategy for cancer treatment in special population using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model

Research Project

Project/Area Number 18K14963
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

河渕 真治  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70747237)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords母集団薬物動態(PPK)解析 / 薬物動態-薬力学的(PK-PD)モデル解析 / Onconephrology / Chronopharmacokinetics / TDM
Outline of Annual Research Achievements

昨年度得られたオキサリプラチン(L-OHP)の薬物動態解析結果を基に、今年度は、当初の計画通り、腎障害併発大腸がんモデルラットを用いて検討した。一方、大腸がん化学療法のkey drugである5-フルオロウラシル(5-FU)についても薬物動態解析を行い、スペシャルポピュレーションに対する抗がん剤の投与量調節法について、以下の基礎的知見が得られた。
1. 腎障害併発大腸がんモデルラットにおけるL-OHP血漿中濃度データを用いた母集団解析の結果、血清クレアチニン(Scr)がL-OHPのCLの共変量であった[CL=2.3×(Scr/0.70)^(-0.23)] 。さらに、重度腎障害併発時の腫瘍中白金濃度は、腎機能正常時に比べ、約2.2倍高かった。これらの結果から、L-OHPをベースとした化学療法では、Scr値に基づくL-OHP投与量調節によって腎機能をマネジメント可能であり、治療効果への影響は小さい可能性が示唆された。
2. L-OHP誘発末梢神経障害の重篤度を予測可能な母集団薬物動態-薬力学的(PPK-PD)モデルの構築に成功した。これら数理学的モデルは、重篤なL-OHP誘発末梢神経障害を回避可能な治療法の開発に貢献できることが示唆された。
3. 臨床の投与スケジュールに準拠し、ラットに5-FUを48時間持続点滴後、得られた血漿中濃度データを用いて母集団解析を行った結果、定常状態における5-FU血漿中濃度には日内変動が認められ、日内のpeak値がnadir値に比べ母集団平均1.8倍高った。一方、持続点滴前に5-FU先行急速静脈内投与を行うと、血漿中濃度の日内変動は認められなかった。したがって、副作用発現防止の観点から5-FU先行急速静脈内投与を省略したレジメンでは、5-FUの治療薬物モニタリング(TDM)を施行する際、採血時刻や血漿中濃度の評価に日内変動を考慮する必要性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画に基づき、おおむね順調に進んでいる。生活習慣病モデル動物を用いた抗がん剤のPK-PD解析については予備検討項目が増えたために、データの収集にやや遅れが認められるものの、当初計画の想定内である。腎障害モデル動物を用いたオキサリプラチンの検討については、当初最終年度で予定していたバイオマーカーを考慮したPKモデリング&シミュレーションまで完遂することができた。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画に基づき、現在、5-FUの経口プロドラッグであるカペシタビンの至適投与法を確立すべく、大腸がんモデル動物を用いた検討を進めている。今後、これらの基礎的データを収集後、生理学的薬物動態モデル(PBPK)をベースとしたPK-PDモデル解析により、代謝酵素をバイオマーカーとした治療効果の予測について検討を進める予定である。

Causes of Carryover

当初の計画では、生体試料中の薬物濃度を測定するための超高感度定量分析機器であるLC-MS/MSの消耗品・メンテナンス費用を物品費として計上していたが、当該年度では経年劣化に伴う消耗品の交換が少なく、物品費を抑えることができた。代わりに、実験動物の維持管理費や成果発表に伴う費用等、必要な経費に充てたが、わずかであるが一部、次年度使用額が生じた。この残額については、次年度に計画しているバイオマーカーの測定に必要な試薬・消耗品等に使用する予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Semi-Mechanism-Based Pharmacokinetic-Toxicodynamic Model of Oxaliplatin-Induced Acute and Chronic Neuropathy2020

    • Author(s)
      Kobuchi Shinji、Shimizu Risa、Ito Yukako
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 12 Pages: 125~125

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics12020125

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Assessment of pharmacokinetic variations of capecitabine after multiple administration in rats: a physiologically based pharmacokinetic model2020

    • Author(s)
      Sakai Shuhei、Kobuchi Shinji、Ito Yukako、Sakaeda Toshiyuki
    • Journal Title

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology

      Volume: 85 Pages: 869~880

    • DOI

      10.1007/s00280-020-04057-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Population Pharmacokinetic Model-Based Evaluation of Circadian Variations in Plasma 5-Fluorouracil Concentrations During Long-Term Infusion in Rats: A Comparison With Oral Anticancer Prodrugs2020

    • Author(s)
      Kobuchi Shinji、Matsumura Eisuke、Ito Yukako、Sakaeda Toshiyuki
    • Journal Title

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      Volume: - Pages: in press

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2020.04.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Assessment of Oxaliplatin-induced Chronic Neuropathy and Anticancer Efficacy Through Pharmacokinetic and Toxicodynamic Evaluation of a Rat Model of Colorectal Cancer2019

    • Author(s)
      Ito Yukako、Kobuchi Shinji、Takesada Waki、Takahashi Chiharu
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 39 Pages: 4207~4213

    • DOI

      10.21873/anticanres.13581

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 膵がんモデルラットに対するゲムシタビン・ナブパクリタキセル療法時のモデリング&シミュレーションの有用性2020

    • Author(s)
      中村謙吾、藤井優佳、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] Effects of metabolic enzymes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of capecitabine in colorectal cancer rats2019

    • Author(s)
      Shuhei Sakai, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Pharmacokinetic study of SOX (S-1 + Oxaliplatin) regimen to colorectal cancer rats with renal disorder2019

    • Author(s)
      Takumi Tanaka, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 母集団薬物動態解析によるフッ化ピリミジン系抗がん剤の血漿中濃度の日内変動把握2019

    • Author(s)
      河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] TS-1隔日療法と連日療法における血漿中抗がん剤濃度と代謝酵素活性2019

    • Author(s)
      清益早葵、田野遥、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] 膵がんモデルラットにおけるFOLFIRINOX療法時の骨髄抑制に関する薬物動態学的・毒性薬理学的評価2019

    • Author(s)
      武井慎也、中村俊、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会, 神戸
  • [Presentation] 膵がんモデルラットに対するゲムシタビン・ナブパクリタキセル療法時の薬物動態と抗腫瘍効果2019

    • Author(s)
      藤井優佳、中村謙吾、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部総会・大会, 神戸
  • [Presentation] 腎機能障害を有する大腸がんモデルラットにおけるオキサリプラチンの母集団薬物動態解析2019

    • Author(s)
      疇地優香、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
    • Organizer
      第40回日本臨床薬理学会学術総会
  • [Presentation] Physiologically based pharmacokinetic modeling of capecitabine using in vitro enzyme activity after multiple administrations in colorectal cancer rats2019

    • Author(s)
      Shuhei Sakai, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      日本薬物動態学会第34回年会
  • [Presentation] Risk comparison of fluorouracil-based regimens in myelosuppression and pharmacokinetic profiles2019

    • Author(s)
      Shiho Araki, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      日本薬物動態学会第34回年会
  • [Presentation] PK-TD modeling for hematologic toxicity in FOLFIRINOX treatment to pancreatic cancer model rats2019

    • Author(s)
      Shinya Takei, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      日本薬物動態学会第34回年会
  • [Presentation] Effect of biomarker on pharmacokinetic parameters in FOLFIRINOX treatment to pancreatic cancer model rats2019

    • Author(s)
      Shun Nakamura, Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Toshiyuki Sakaeda
    • Organizer
      日本薬物動態学会第34回年会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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