2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of Radio-Theranostics molecular probes for prostate cancer
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18K15566
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
屋木 祐亮 京都薬科大学, 薬学部, ポストドクター (90802207)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ラジオセラノスティクス / PET / SPECT / 前立腺がん / マイクロ波 / ユニットカップリング型プローブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、前立腺がんのRadio-Theranostics（放射性同位元素（RI）を用いた診断と治療の融合）を目的とした分子プローブの創製とその高度化利用にある。そして、前立腺がんに対する診断と治療を一体ととらえ、シームレスな画像診断から治療へのワークフローを構築するために、組み替え可能なユニット（標的認識、リンカー、シグナル放出）を有するユニットカップリング型分子プローブ創製法を利用した前立腺がんRadio-Theranosticsプローブの開発を計画した。
今年度は、プローブの合成及びシグナル放出ユニットにおけるGa-68標識法の開発を行った。プローブの合成において、標識認識部位として非対称ウレア構造を、シグナル部位としてポリアミノカルボン酸構造を有するウレア誘導体Aの合成に成功した。基礎的検討を行うためにGa-68よりも比較的半減期の長いGa-67を用いた標識検討を行ったところ、95%以上の標識率で反応が進行し、目的物[67Ga]Aが得られた。Ga-68標識法の開発においては、共振空洞型マイクロ波反応装置を用いることでポリアミノカルボン酸誘導体における標識効率を約５倍向上させ、反応時間の短縮及び前駆体量の低減に成功した。今後は、インビトロ評価により化合物Aの阻害活性を評価し、インビボ評価ではモデル動物を作製し、より詳細な検討とPETあるいはSPECTを用いた画像化を検討する。今後はリンカー部位の検討を行い、腎臓への集積低減を目的とした代謝性リンカーを採用し、さらなるプローブの最適化及びインビトロ・インビボにおける腎臓集積低減の評価を行う予定にしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ユニットカップリング型分子プローブ創製法を利用した前立腺がんRadio-Theranosticsプローブの開発における候補化合物として、非対称ウレア誘導体Aを合成することに成功した。基礎的検討としてGa-67を用いた標識反応においても、効率よく反応は進行し、Ga-67標識体は得られている。さらに、共進空洞型マイクロ波反応装置を用いることで、Ga-68標識反応効率が大幅に改善することを見出した。
今後、リンカー部位などの検討を行っていく必要があるが、これまで行った非対称ウレア化合物の合成においてウレア化合物の特徴を捉え、今後の候補化合物合成における有益な情報を得ることができた。また、標識反応はマイクロ波反応装置を用いた方法を確立することができた。よって前述の理由により、本研究は概ね順調に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
候補化合物は放射性同位体を用いた結合阻害実験にて阻害活性を測定する。そしてより有望な化合物に関して、担癌モデル動物を作製し、PSMA発現腫瘍への集積性、血液腫瘍比、肝臓腫瘍比、腎臓腫瘍比を指標にさらなるプローブの選定を行う。既報のプローブにおいて腎臓への集積が問題となることが予想されている。そこで腎臓への集積低下を期待できるリンカー部位はリンカーのみを別途数種合成し、刷子縁膜酵素を用いたインビトロ評価及び正常マウスを用いたインビボ評価によって検討する。そこで見出されたリンカーを実際に非対称ウレア化合物に導入し、得られた候補化合物の結合阻害実験を進めると同時に、放射性標識（Ga-68, In-111）を行う。標識体を担癌モデル動物へ投与及びPET・SPECT撮像を行い、腫瘍集積性及び腎臓集積性を確認し、イメージングプローブとしての可能性を評価すること目標にする。もし、イメージングプローブとして有望な化合物を見出すことに成功すれば、引き続き治療用核種（Y-90, Lu-177）に置き換え、担癌モデル動物へ投与し、腫瘍集積性や腎臓集積性、そして腫瘍縮小度を確認し、セラノスティクスプローブとしての有用性も評価する。
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