異なる研究レベルの融合による、関節リウマチの個別化医療の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16150
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大西 輝 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (60634269)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / メトトレキサート / 遺伝子一塩基多型 / 予測モデル

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）の治療において、メトトレキサート（MTX）の有効性・副作用と関連すると報告されている遺伝子一塩基多型(SNP)、バイオマーカーはいくつか存在する。しかし、これらの関連は、研究間で結果が異なっていたり、関連の程度が非常に小さかったりするため、個々のSNP、単一のバイオマーカーだけでは、MTXの有効性・副作用の予測は困難であり、臨床でのインパクトは小さく、また、より生物学的なSNPを抽出し、モデルの外的妥当性を高める必要がある。
前年度に引き続き、当該年度ではMTX服用中のRA 患者の情報と検体の収集を行った。また、MTXは細胞内でポリグルタミル化されMTX-PGとなり効果を呈するので、前年度と同様、SNPとMTX-PG濃度との関連を検索し、より生物学的なSNPを抽出した。
さらに、患者のMTX内服量とMTX-PGn濃度との相関を検討し、その濃度規定に関わる可能性のあるSNPを抽出した。また、SNPと有効性、副作用との関連について解析を行い、一部のSNPが抽出され、予測モデルに加えるとともに、臨床的因子も追加し、多変量解析に含め、予測モデルの向上につながるか検討した。
以上のことにより症例数を増やして、複合SNPと臨床的因子による予測モデルを作成でき、結果を論文化した。また各予測モデル間の診断精度を比較し、遺伝子・臨床モデルが優れていることを示した。今後は、メタ疫学的手法によりバイアスの調整を実施していく必要がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19による影響で、研究が少し遅れている。
薬物代謝関連のSNPを網羅的に解析し、患者の臨床的因子も加えることで、MTXの効果・副作用に関する予測モデルをさらに発展させた。

Strategy for Future Research Activity

今後も症例を蓄積し、症例数を増やして同様の検討を行っていくとともに、外的妥当性向上のための、メタ疫学的手法を用いたバイアス調整のため、予測研究に関する一次研究および系統的レビューを集積し、データ抽出を行う。

Causes of Carryover

RA症例が十分に集まらなかったため、、MTX-PG濃度、SNP測定に対する費用が予定より少なかった。翌年度以降もMTX-PG濃度、SNP測定に対する費用を計上する。