CAFの糖代謝に着目した腫瘍免疫制御のメカニズムの解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K16256
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 西 正暁 徳島大学, 病院, 助教 (70464344)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 癌 / CAF / TAM / 腫瘍微小環境

Outline of Annual Research Achievements

今回、CAFの糖代謝を制御することで腫瘍微小環境におけるPD-1/PD-L1、TGFβ、MDSCを介した腫瘍免疫制御するとの着想にいたり、CAFをtherapeutic targetとした新規治療法の開発に密接に関与する可能性があると考え、本研究計画を実施した。まず初年度は癌細胞とCAFの共培養下における代謝制御と腫瘍免疫の研究をIn Vitroで実施した。　癌細胞とCAFを共培養し、その代謝を制御する生物学的メカニズムの研究を行い、腫瘍免疫への効果を明らかにする。膵癌におけるCAFの癌細胞悪性度増強効果並びにnab-PTXの膵癌細胞とCAFの相互作用に対する効果を解明する目的で、膵癌細胞株（MIA PaCa-2, Panc-1）とヒト臨床癌検体から抽出したPSC（CAF）（※徳島大学病院消化器・移植外科膵切除症例から抽出：徳島大学病院倫理委員会＃2790）を用いて、癌細胞での浸潤能、遊走能、EMT関連因子、C-X-C motif chemokine 10（CXCL10）発現、 CAFでのIL-6発現を評価した。1)CAFにより膵癌細胞の浸潤能・遊走能の増強、E-cadherin発現の低下、N-cadherin・vimentin発現の上昇が認められ悪性度が増強した。
2)膵癌細胞の悪性度増強にCAFでのIL-6発現上昇が関与した。さらに抗がん剤投与環境下での癌およびCAFの動態を検討した。その結果①nab-PTX添加により膵癌細胞の浸潤能・遊走能が抑制され、E-cadherin発現の上昇、N-cadherin・vimentin発現の低下が認められ、CAFでのIL-6発現の抑制も認められた。②nab-PTX添加後の癌細胞のconditioning mediumでは、CAFによる膵癌細胞の浸潤能・遊走能増強が抑制され、E-cadherin発現の上昇、N-cadherin・vimentin発現の低下が認められたが、nab-PTXを同時に添加した癌細胞のconditioning mediumでは、上記の癌細胞に対する悪性度減弱効果は認められなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記に示した通り、癌細胞-CAF共培養系の実験はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

In-Vitroにおいては現行の実験結果に加え、糖代謝・免疫担当細胞のinteractionを明らかにする。また、2019年度にはIn Vitoの実験系（In VivoにおけるCAFの糖代謝制御と腫瘍免疫の研究：In vivoモデルにおけるCAFの糖代謝制御にともなう、腫瘍免疫への効果を明らかにする。）を実施する予定である。

Causes of Carryover

(理由)
計画書作成時に購入予定であった消耗品費の購入計画の見直したため
(使用計画)
次年度への繰越額は消耗品費に使用予定である