2018 Fiscal Year Research-status Report
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18K19156
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
五月女 宜裕 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (50431888)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | 触媒 / 複素環化合物 / 有機合成化学 / ヘテロ原子 / 生物活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、分野融合型-有機化学を起点に、新規骨格を有する生物活性シードを創出することである。特に、不斉点や四置換炭素を内包した複素環化合物の合成法の開拓と生物活性評価に焦点を当てる。複素環化合物は承認薬の59%を占めるが (J. Med. Chem. 2014, 57, 10257)、連続不斉点や四置換炭素を内包した複素環化合物はその合成の難しさから十分な活性評価がなされていない。そこでこれまで申請者の研究グループが蓄積してきた知見を基盤として、『1. 独自の触媒反応による小規模化合物ライブラリーの構築 』、『2. 生物活性評価』を推進する。
まず、これまでに開発した触媒反応により供給される複素環化合物群をライブラリー化した (Nat. Commun. 2017, 8 , 14875; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 8661; Heterocycles, 2017, 95, 1030; Chem. Commun. 2016, 52, 14903)。すなわち 、これらの化合物ライブラリーについてストック溶液の調整を行った。また、既に確立している触媒反応については電子及び立体構造に着眼した独自の基質展開・多官能基化を行うとともに、新規触媒反応の開発にも取りくみ化合物群が構築するケミカルスペースを拡張することができた。更に、得られた新規化合物については、各種スペクトル解析、DFT計算により、その固体及び溶液中での三次元構造についての知見も得ることができた。これらの一部の化合物については、理研の所有するNPDepoに寄託することで、これらの新規化合物群に潜在的に秘められた様々な生物活性の検証を進めている。またスループットは高くないもののタンパク質メチル化反応のプロテオーム解析についても、阻害活性を評価するための独自の系を確立することもできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで異なる研究テーマとして断片化されていた反応開発研究とケミカルバイオロジー研究とを有機的に結びつけるための研究体制を構築させることができた。また、独自の化合物群が構築するケミカルスペースの理解と拡張についても順調な進展が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
生成物の多官能基化に取り組む過程において、多様な反応基質を合成した。これらは生成物とは異なる分子骨格、電子および立体構造を有する。そこで、これらもライブラリー化することでさらにケミカルスペースを拡張する。また、現在取り組んでいる活性評価において得られたヒット化合物については、詳細な構造活性相関研究を検討する。
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| Causes of Carryover |
当初の計画を効率的・効果的に進めた結果、直接経費を節約しながら、化合物ライブラリー化については順調に進行させることができた。これらの化合物の詳細な活性評価を行うことを目的として、次年度使用額を計上した。
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[Journal Article] Unveiling epidithiodiketopiperazine as a non-histone arginine methyltransferase inhibitor by chemical protein methylome analyses2018
Author(s)
Yoshihiro Sohtome, Tadahiro Shimazu, Joaquin Barjau, Shinya Fujishiro, Mai Akakabe, Naoki Terayama, Kosuke Dodo, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yoichi Shinkai, Mikiko Sodeoka
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Journal Title
Chem. Commun.
Volume: 54
Pages: 9202-9205
DOI
Peer Reviewed
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