2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation for molecular mechanism of cancer stem cells by the live-imaging technology
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18K19484
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 細胞分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
幹細胞性が可塑的に変化するがん幹細胞において、非対称分裂により様々な性質のがん細胞を生みだすことで増大していることから、この分裂様式の理解が本研究の目的であった。しかし計画していた実験が想定よりも遥かに困難であることが判明し、現況での実験精度では証明が不可能であるという結論に達した。そこでがん幹細胞の特性により焦点を当てた研究へと方針を転換した。端緒としてDNA傷害に応答して細胞死を誘導するリン酸化酵素として申請者が初めて見出したDYRK2が、癌幹細胞の発生や維持に関与しているという知見を得ている。そこでDYRK2が上皮間葉転換および乳癌幹細胞の存在に影響を及ぼすという実験結果を元に、DYRK2による乳癌幹細胞の制御に焦点をあて、癌幹細胞の発生の分子機構の解明に取り組んだ。ホルモン受容体陽性乳癌細胞株であるMCF-7において、DYRK2の発現を抑制した細胞株を作成し網羅的発現解析を行って野生株と比較したところ、最も発現が増加した遺伝子としてCDK14を同定した。実際にMCF-7細胞においてDYRK2の発現を抑制するとCDK14の発現が上昇し、増殖能が顕著に増加した。DYRK2とCDK14の発現を抑制すると、in vitro、in vivoにおいてDYRK2単独抑制細胞よりも腫瘍増殖や浸潤能が減少した。実際の乳癌組織内においても、DYRK2が低発現の組織ではCDK14の発現は高かった。この分子機構として、DYRK2は転写因子ARを介してKLF4を転写制御することでCDK14の発現を調節して乳癌の幹細胞性を抑制することを見出した。DYRK2低発現細胞ではAR阻害剤であるMDV3100の添加でCDK14の発現が低下した。近年、ARを標的とした乳癌治療が効果的であるとの報告もあり、これまで悪性度が高いとされていたDYRK2低発現乳癌に対して、AR阻害剤が治療標的となる可能性がある。
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