2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanistic insights of the pathogenesis of alopecia using a novel vitamin D-dependent richets mouse model
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18K19518
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
沢津橋 俊 徳島大学, 先端酵素学研究所, 特任准教授 (70535103)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | 毛周期 / ビタミンD / ビタミンD受容体 / 核内受容体 / ゲノム編集 / くる病 / 退縮期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
毛を生み出す毛包は、『成長期 (anagen)』・『退縮期 (catagen)』・『休止期 (telogen)』を周期的に繰り返す動的に維持された器官であり、毛周期は組織再生研究の重要なモデルである。本研究ではこの毛周期のうち、これまでに解明の進んでいない『退縮期』の制御メカニズムを明らかにすることを目的とした。
当該年度は、前年度までに樹立した点変異ホモ系統、10系統すべての表現型解析を行った。このホモ10系統系統のうち、ヒトくる病患者と同様の骨異常に由来する血液パラメータ（リン、カルシウム、アルカリフォスファターゼ）と脱毛を呈する5つの点変異系統を同定した。これまで、ヒト疾患における点変異を模倣したくる病モデルマウスは存在せず、世界に先駆けて、これの作出に成功し、その詳細な骨形態計測の結果、骨軟化症と同様の表現型であることが確認された。本研究では、これまでに報告例のない、脱毛のみの表現型を呈するモデルマウスの作出も期待されたが、今のところ、骨病変と脱毛を切り分ける変異系統は作出できていない。しかしながら、本研究で対象とした分子表面の変異導入によって、新たな病態モデルがハイスループットに作成することは可能であり、本手法をより広い分子表面に展開することで、脱毛モデルマウスの作出も可能であると考えられる。またこのほかに、疾患型点変異を導入したヒトケラチノサイトでの疾患モデル細胞の作出にも成功し、疾患モデル細胞を用いることで、脱毛がVDR相互作用分子の機能破綻による可能性が検討できた。そしてその原因となる中心的な相互作用分子を明らかにしつつある。興味深いことに、それぞれの点変異VDRはその結合能を失う相互作用分子に違いが認められた。これは従来、VDRのヘテロダイマーであるRXRとの相互作用の喪失が主な原因とされてきた本疾患メカニズムを再考する重要な結果であると考えられる。
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