2023 Fiscal Year Research-status Report
ALS/PDC - 世界3大多発地での環境と遺伝子の cross talk -
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18KK0239
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
小久保 康昌 三重大学, 地域イノベーション学研究科, 招へい教授 (60263000)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 悟 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (00816952)
奥宮 清人 京都大学, 東南アジア地域研究研究所, 連携教授 (20253346)
葛原 茂樹 鈴鹿医療科学大学, 看護学部, 教授 (70111383) [Withdrawn]
佐々木 良元 鈴鹿医療科学大学, 看護学部, 教授 (60303723)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2025-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / パーキンソン認知症複合 / フィールド調査 / 遺伝子解析 / エピゲノミクス / 腸内細菌叢 / プロテオミクス / レジストリ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①経年的なフィールド調査と疫学像、臨床像、生活様式や食生活、社会環境の変遷：紀伊半島では、約280例の患者レジストリを用いて解析を進め、世界で初めて紀伊ALS/PDCの自然史を明らかにした。紀伊半島多発地区での患者follow upを継続している。グアム島は2019年9月、パプア州は2019年3月の現地調査以降、新型コロナウイルス感染拡大で現地調査を行えていない。
②腸内細菌メタゲノミクス：2018-2019年度は、サンプル収集調整と解析に向けた準備を進めた。2021年度は、Ilumina 社製解析キットにより患者の腸内細菌について解析を行い、2022年度には、ALS/PDCでは、短鎖脂肪酸産生菌群が低下していることを明らかにした。
③リスク遺伝子多型解析、エピジェネティクス解析、質量分析：2018年度は、患者とAD脳、健常者脳を用いてエピゲノム変化に違いのあった遺伝子群を同定した。2019年度には紀伊患者脳を用いたmRNA発現解析を行い病態に関連する複数の物質を同定した。2019年度からは、Long cord leading が可能な新たな次世代シークエンサーを用いた全ゲノム解析とハプロタイプ解析を実施している。2021年度からは、TripleTOF6600+ SWATH systemによる質量分析計を用いて紀伊患者脳解析を開始し、2023年度は、質量分析を完了した。
④パプア州患者における初めての原因遺伝子解析：2019年5月にAirlangga 大学とMOAを締結した。2019年9月にAirlangga 大学を訪問し遺伝子解析グループとの具体的な解析方法について打ち合わせを行った。2020年3月以降、現地での検体収集は新型コロナウイルス感染拡大のため中止となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
①ALS/PDCの現状を把握するための経年的なフィールド調査と100年前から現在に至る疫学像と臨床像の変遷、および生活様式や食生活、社会環境の変化等、についての比較検討：紀伊半島のレジストリー整備と自然史解析について予定通りおこなった。2020年からの新型コロナウイルス感染拡大に伴い、グアム島とパプアでの現地調査が行えておらず、比較検討は停滞している。
②腸内細菌メタゲノミクス：2018-2019年度は、腸内環境メタゲノム解析に向けたサンプル調整を含めた解析準備を予定通り行った。2021年度は、Ilumina 社製キットにより解析を行い、2022年度は、腸内細菌叢の解析結果を得た。
③リスク遺伝子多型解析と環境要因が遺伝子発現に影響し発病に至るメカニズムとエピジェネティクス解析、質量分析：2019年度は紀伊患者脳を用いたmRNA発現解析を行い、病態に関連する複数の物質を同定し国際誌に採択された(Antioxidants 2020,9,423)。2020年度は、患者脳を用いた2次元電気泳動と質量分析によるspot解析を行なった。2021年度は質量分析に用いる対照疾患脳のサンプル提供を受けた。2023年度は、質量分析が完了した。
④パプア州患者における初めての原因遺伝子解析：2019年度は、Airlangga 大学との MOA締結を完了し、予定通り進捗した。2019年9月にAirlangga 大学を訪問し遺伝子解析グループとの具体的な解析方法について打ち合わせを行った。コロナ禍の影響で2020年度以降現地調査は行えておらず研究活動への制限が続いている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①経年的なフィールド調査と疫学像、臨床像、生活様式や食生活、社会環境の変遷：紀伊半島では、引き続き患者レジストリの整備と自然史の解析を継続する。新型コロナ感染が、ようやく収束傾向であり、2024年度は、グアム島でのフィールド調査を計画する。オランダ統治時代のパプア資料について、ライデン大学図書館のホームページ上で調査する。引き続き3地域の疫学像、臨床像、生活様式や食生活、社会環境の変遷と比較について解析を進める。
② 腸内細菌メタゲノミクス： 2024年度は、2022年度で得た腸内細菌メタゲノミクスの解析結果を元に、症例ごとの臨床像と腸内細菌叢との対比を行い、論文化を目指す。
③リスク遺伝子多型解析と環境要因が遺伝子発現に影響し発病に至るメカニズムとしての患者脳を用いたエピジェネティクス解析、質量分析：2023年度は、紀伊半島多数例の患者DNAを対象とし、Long cord leading が可能な新たな次世代シークエンサーを用いた全ゲノム解析とハプロタイプ解析を引き続き行う。2021年度に提供を受けた対照疾患脳のサンプルと紀伊患者脳を用いた質量分析(TripleTOF6600+ SWATH system)を行い、2022年度は、質量分析の最終段階に入っている。2023年度は、質量分析が完了した。2024年度は、質量分析データの bioinformatics 解析を開始した。結果をエピゲノム解析結果と比較することで紀伊ALS/PDCに特異的なproteomicsを明らかにする。
④パプア州患者における初めての原因遺伝子解析： 2024年度には、新型コロナ感染の収束状況を考慮しながら Airlangga 大学およびCenderawasih大学関係者と今後の研究体制、方針について合議する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナ感染拡大により、2020年度以降インドネシアおよびグアム現地調査が中止となりそれに伴うフィールド調査や遺伝子解析が行えなかったため、繰り越し費用が発生した。2024年度はコロナ感染の収束状況を鑑みながら所定の成果をあげるべく研究計画に沿って研究を加速させる。
使用計画：①経年的なフィールド調査：紀伊半島の環境要因調査を行うための費用。グアム島のフィールド調査費用。ライデン大学図書館でオランダ統治時代の資料を調査する文献費用など。②腸内細菌メタゲノミクス：腸内細菌メタゲノム結果の検討費用。③リスク遺伝子多型解析と環境要因が遺伝子発現に影響し発病に至るメカニズムとしての患者脳を用いたエピジェネティクス解析：患者DNAを用いた全ゲノム解析とハプロタイプ解析を行うための費用。患者脳を用いた質量分析計(TripleTOF6600+)によるbioinfomatcs分析を行うための費用。④パプア州患者における初めての原因遺伝子解析：Airlangga大学およびCenderawasih大学を訪問し、現地でのサンプル採取や候補遺伝子解析についての具体的な解析方法について打ち合わせを行うための費用。ほかに病理標本のデジタルデータ化、論文の英文校正、投稿料、研究会開催などの費用
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[Journal Article] Tau Filaments from Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia (ALS/PDC) adopt the CTE Fold.2023
Author(s)
Chao Qi, Bert M Verheijen, Yasumasa Kokubo, Yang Shi, Stephan Tetter, Alexey G. Murzin, Asa Nakahara, Satoru Morimoto, Marc Vermulst, Ryogen Sasaki, Eleonora Aronica, Yoshifumi Hirokawa, Kiyomitsu Oyanagi, Akiyoshi Kakita, Benjamin Ryskeldi-Falcon, Mari Yoshida, Masato Hasegawa, Sjors H W Scheres, Michel Goedert.
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Journal Title
PNAS
Volume: 120
Pages: e2306767120
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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