2008 Fiscal Year Annual Research Report
消化管および肝臓におけるアルコール依存的炎症性障害の分子機構の解明と予防法の開発
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19590301
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
青山 俊文 Shinshu University, 医学系研究科, 教授 (50231105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 直樹 信州大学, 医学系研究科, 助教 (80419374)
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| Keywords | アルコール / 酸化ストレス / レシチン / 肝障害 / 炎症 / NF-κB |
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| Research Abstract |
昨年度の実験結果で、4%エタノール経口投与を6ケ月間継続したPPARαノックアウトマウスでは野生型マウスに比べ、NF-κBの活性化が強力に生じていることが判明した。そしてNF-κBの活性化により誘導される炎症性サイトカイン・ケモカインや細胞接着因子、酸化ストレスを産生するNADPH oxidase、エンドトキシンにより刺激されるToll-like receptor 4,CD14の発現がPPARαノックアウトマウスで顕著に増加していた。そしてpolyenep hosphatidylcholine(PPC)の共投与にて本マウスで見られた肝炎、肝細胞壊死、アポトーシス、肝線維化は著明に改善していた。
以上の結果を受けて、本年度はPPCの肝保護作用を分子病理学的に解明することを目的とした。上記分子種に加え、アポトーシス・線維化関連遺伝子の発現を定量PCR法、イムノブロット法、免疫染色法を用いて解析した。一連の解析により、酸化ストレスの産生抑制がPPCの肝庇護作用の中枢であることが明らかとなった。また、その分子機構は従来の抗酸化剤であるビタミンEやSアデノシルメチオニンとは全く異なるユニークなものであった。より具体的には、SOD分子の発現誘導が主たる変化要因であった。酸化ストレスの様々な慢性肝疾患への関与が近年明らかになってきているが、これらの結果は、PPCがアルコール性肝障害の治療薬として、さらには様々な酸化ストレス関連肝疾患の治療薬として臨床応用できる可能性を示唆している。
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