2007 Fiscal Year Annual Research Report
メタボリックシンドローム動物モデルの腎臓脂質代謝障害の発症メカニズムと生理的意義
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19590937
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石坂 信和 The University of Tokyo, 医学部・附属病院, 特任講師 (20270879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 幹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60422292)
塚本 和久 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20251233)
野入 英世 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00301820)
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| Keywords | メタボリックシンドローム / 糖尿病 / アルブミン尿 / インスリン抵抗性 / 遺伝子発現 / 脂質代謝 / 肥満 / チアゾリジン |
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| Research Abstract |
われわれは以前、アンジオテンシンIIの持続投与が、ラット腎臓への脂質集積を誘導し、腎組織中の中性脂肪含量を増加することを見出した。今回の検討の目的は、2型糖尿病(T2DM)ラットモデルの腎においても、類似の脂質集積が生じているかどうか、もしそうであれば、RAS系の活性抑制や、PPARアゴニストなど脂質代謝に影響を与える薬剤が腎の脂質集積にどのような影響を与えるか、脂質集積のメカニズムや生理的な意義は何なのか、について検討することである。
われわれは、T2DMモデルとして、OLETFを用い、28週齢、42週齢の2つのポイントで検討を開始し、以下の知見を得ている。
(1)いずれの週齢においても、OLETFの腎において、尿細管を中心としたoil redOで染色される脂質集積を認め、非糖尿病モデルのLETOラットの腎より、広範な染色を認めた。
(2)定量PCRでは、OLETF腎において、LETOの腎よりもFatty acid synthase、UCP2の発現が亢進していた一方、PPARα、PPARγ、SREBP-lの発現には差を認めず、アンジオテンシンII投与ラットパターンとは異なることが明らかになった。
(3)34週から8週間のPPARγアゴニスト(ピオグリタゾン)の経口投与を行なったラットにおいては、42週齢の時点で、非治療OLETFラットと比較し、空腹時血糖値には有意な差を認めなかったが、空腹時のインスリン値は1.3±0.4ng/mLから、0.7±0.2ng/mLに減少した。また、それに伴い、尿中蛋白排泄量は、153±42mg/日から75±11/日に減少していた。
以上のことから、T2DM動物モデルにおいても、腎尿細管に脂質集積を認めること、PPARγアゴニストはこの減少を改善し、また、蛋白尿も減少することなどが明らかになった。
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