心血管病危険因子としての慢性腎臓病の基盤病態の統合的理解と治療法開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19590969
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 柏原 直樹 Kawasaki Medical School, 医学部, 教授 (10233701)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 駒井 則夫 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40368626) ; 佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70449891)
• Keywords: 慢性腎臓病 / メタボリックシンドローム / アンジオテンシンII / 虚血 / 高血圧

Research Abstract

生活習慣病による腎障害(慢性腎臓病:CKD)モデルであるZucker obese rat(ZOR)、5/6腎摘出(Nx),STZ-糖尿病ラットを用いて、腎内微小循環変化を2光子レーザー顕微鏡を利用して解析した。その結果、共通して糸球体輸入細動脈の自動調節能の破綻・拡張と相対的な輸出細動脈の内径狭小化を認めた。さらにアルブミンと同等サイズの大分子量デキストランの透過性亢進を認め、糸球体係締壁の透過性亢進(過剰濾過)状態を確認しえた。さらにこれらのモデル腎糸球体においては、一酸化窒素(NO)産生能が低下しており、血管内皮機能障害が生じていることを見いだした。内皮機能障害の原因としてNADPH Oxidase由来の活性酸素種(ROS)産生亢進とこれによるBH4(eNOS補酵素)酸化・減少、さらにeNOS uncouplingが生じていることを明らかにした。BH4補給によって、eNOS uncouplingの改善、NO産生能回復と同時にアルブミン尿が減少することも示した。生活習慣病に起因するCKDではアルブミン尿が糸球体高血圧(過剰濾過)と内皮機能障害の両者によって生じることが判明した。
さらにCKDと心血管病との連関機序を解析すべく、CKDモデルにおける大動脈レベルの内皮依存性血管拡張反応を解析したところ、アルブミン尿に一致して大動脈レベルの内皮機能障害が生じていることを見いだした。レニン-アンギオテンシン系阻害薬、PPAR-γagonistは腎内微小循環障害、内皮機能障害を改善させ、アルブミン尿を減少させ、同時に大動脈内皮機能を改善させることも見いだした。これらの知見は今後、CKD患者の心血管事故回避のための治療法立案に際して資するものであると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Oral adsorbent AST-120 ameliorates endothelial dysfunction independent of renal function in rats with subtotal nephrectomy. (2009)
  • Author(s): Namikoshi T, Tomita N, Satoh M, Sakuta T, Kuwabara A, Kobayashi S, Higuchi Y, Nishijima F, Kashihara N
  • Journal Title: Hypertens Res 32 Pages: 194-200
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates uncoupled endothelial nitric oxide synthase in rats with experimental diabetic nephropathy. (2008)
  • Author(s): Satoh M, Fujimoto S, Arakawa S, Yada T, Namikoshi T, Haruna Y, Horike H, Sasaki T, Kashihara N
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant 23 Pages: 3806-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pioglitazone enhances the antihypertensive and renoprotective effects of candesartan in Zucker obese rats fed a high-protein diet. (2008)
  • Author(s): Namikoshi T, Tomita N, Satoh M, Haruna Y, Kobayashi S, Komai N, Sasaki T, Kashihara N
  • Journal Title: Hypertens Res 31 Pages: 745-755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Olmesartan ameliorates progressive glomerular injury in subtotal nephrectomized rats through suppression of superoxide production. (2008)
  • Author(s): Fujimoto S, Satoh M, Horike H, Hatta H, Haruna Y, Kobayashi S, Namikoshi T, Arakawa S, Tomita N, Kashihara N
  • Journal Title: Hypertens Res 31 Pages: 305-313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of serotonin 2A receptor improves glomerular endothelial function in rats with streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Clin Exp Nephrol. (2008)
  • Author(s): Kobayashi S, Satoh M, Na mikoshi T, Haruna Y, Fujimoto S, Arakawa S, Komai N, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol 12 Pages: 119-125
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Uremic Toxins and High Dietary Protein Intake Induce Endothelial Dysfunction in Rats with Chronic Kidney Didease. (2009)
  • Author(s): Tamehachi Namikoshi, N aruya Tomita, Minoru Satoh, Takeo Sakuta, Atsunori Kuwabara, Hajime Nagasu, Daisuke Yorimitsu, Norio Komai, Naoki Kashihara
  • Organizer: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-20
• [Presentation] Azelnidipin Prevent Renal Dysfunction in Dahl Salt-Sensitive Rats by Suppression of Sympathetic Nerve sysytem. (2009)
  • Author(s): Hajime Nagasu, Monoru Satoh, Atsunori Kuwabara, Daisuke Yorimitsu, Tamehachi Namikoshi, Naruya Toinita, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara
  • Organizer: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-20
• [Presentation] Angiotensin II Type 1Receptor Blocker Ameliorates Uncoupled Endothelial Nitric Oxide Synthase in Rats with Streptozotocine Induced Diabetic Nephropathy. (2008)
  • Author(s): Minoru Satoh, Sohachi Fujimoto, Yoshisuke Haruna, Toyotaka Yada, Atsunori Kuwabara, Hajime Nagasu, Daisuke Yorimitu, Tamehachi Namikoshi, Naruya Tomita, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara
  • Organizer: American Society of Nephrology 41st Annual Meeting & Scientific Exposition
  • Place of Presentation: Philadelphia, Pennsylvania
  • Year and Date: 2008-11-06
• [Presentation] Oral adsorbent AST-120 ameliorates endothelial dysfunction and alleviates oxidative stress in aorta independent of renal function in subtotally nephrectomized rats. (2008)
  • Author(s): Tamehachi Namikoshi, Naruya Tomita, Minoru Satoh, Takeo Sakuta, Atsunori Kuwabara, Hajime Nagasu, Daisuke Yorimitsu, Yuusuke Higuchi, Fuyuhiko Nishijima, Naoki Kashihara
  • Organizer: American Society of Nephrology 41st Annual Meeting & Scientific Exposition
  • Place of Presentation: Philadelphia, Pennsylvania
  • Year and Date: 2008-11-06
• [Presentation] Chronic Kidney disease as a carduovascular risk factor-Analysis by visualization of the in vivo renal microcirc ulation- (2008)
  • Author(s): Minoru Satho, Naoki Kashihara
  • Organizer: 第34回日本微小循環学会年次総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-09-21