2008 Fiscal Year Annual Research Report
内皮細胞活性化因子S1Pを標的とした糖尿病合併症の実験的分子標的治療
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19591030
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
和田 龍一 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 准教授 (20260408)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八木橋 操六 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40111231)
矢嶋 信久 弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (30443980)
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| Keywords | 糖尿病 / 細胞・組織 / 生体分子 / 生理活性 / 病理学 / スフィンゴ脂質 |
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| Research Abstract |
糖尿病合併症の発症には、細小血管障害が重要な役割を果たしていると考えられている。本研究では、細小血管障害における血小板と血管内皮細胞の相互作用に注目し、血小板から放出される血管内皮細胞活性化因子であるスフィンゴシン1リン酸(S1P)を分子標的治療の候補として、実験的合併症治療の開発を目指している。これまでの研究では血小板において、糖尿病状態でS1Pを生成するスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)の発現が若干増加していること、またS1PのレセプターであるEdg1の発現が低下する傾向のあることを見出した。血小板と血管内皮細胞のS1Pを介した相互作用を明らかにするために、組織局所におけるSPHKとEdg1の発現を免疫組織化学的に詳細に検討した。8週齢でストレプトゾトシンにより糖尿病を誘発し、血糖値が300mg/dl以上のものを糖尿病ラットとして、糖尿病誘発後8週後と16週後に大動脈、網膜、腎臓、末梢神経を摘出し、ホルマリン固定標本を作製した。抗Edgl抗体と抗SPHK抗体を用いて免疫染色を行い、糖尿病ラットと正常対照群、また月齢による発現の変化について検討した。その結果、Edg1は大動脈と各臓器の細小血管の内皮細胞に発現していることが確認された。腎糸球体の内皮細胞にはEdg1の強い陽性象が観察された。しかしながら、糖尿病ラット群と正常対照ラット群との間に明らかな発現の差はなく、また週齢による発現の変化も認められなかった。一方、SPHKは大動脈や細小血管の血管内皮細胞に発現を認め、糖尿病ラットと正常対照群で明らかな差を認めず、週齢による差も認められなかった。しかしながら、SPHKは上皮や神経軸索、尿細管上皮などに広く発現していた。このため、S1Pを分子標的とした治療法の開発には、血管特異性を考慮する必要があると思われた。
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