2008 Fiscal Year Annual Research Report
悪性グリオーマにおけるアクアポリンの機能解明とその抑制による新たな治療戦略
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19591666
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
林 康彦 Kanazawa University, 附属病院, 講師 (50324124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 潤一郎 金沢大学, 医学系, 教授 (40253752)
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| Keywords | 悪性グリオーマ / 細胞性浮腫 / 腫瘍浸潤 / 血管新生 |
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| Research Abstract |
以前よりわれわれは、悪性神経グリオーマではその腫瘍細胞表面に選択的水チャンネルであるアクアポーリン-1(AQP-1)を発現させ、しかも細胞内における解糖系の活性化に伴ってその発現を増加させて細胞性浮腫を緩和することにより細胞の機能低下を抑制し、さらに細胞増殖を促進させていることを報告してきた。それに加えて、細胞膜上のカルボニックアンヒドラーゼによって細胞外環境を酸性下に置くことにより、細胞内のカテプシンBを活性化して細胞外に放出することで腫瘍細胞が血管周囲腔に沿って浸潤して行くというメカニズムを提唱してきた。
次にわれわれはin vitroにてラットグリオーマ細胞株において腫瘍細胞内のアシドーシスが進行する解糖系を活性化の程度により細胞増殖が抑制されることが示した。これは解糖系の活性化により蛋白の発現を増加させるAQP-1とは負の相関関係となる。ここでラットAQP-1シークエンスより作成したsiRNAを細胞内に取り込ませると、解糖系の活性化に相関して細胞増殖がさらに抑制された。逆にAQP-1を過剰発現させたラットグリオーマ細胞株を作成し細胞内の解糖系を活性化させても、細胞増殖に通常のwild typeとの差を認めなかった。
また、AQP-1はステロイドレスポンスエレメントを有することが知られているが、上記のin vitroの培養系において解糖系の活性化に加えてステロイドを投与するとAQP-1の発現は相加的に増加を認めた。ラットに上記のラットグリオーマ細胞株を移植してステロイドを大量に投与したところ、ステロイド非投与群のラットと比べて、やはりその血管周囲の腫瘍細胞においてAQP-1の強い発現を免疫染色にて認めた。腫瘍の大きさ自体には有意差は認められなかった。ステロイドは悪性グリオーマの血管性浮腫を抑制することが知られているが、これらの結果はステロイドの投与は治療の面では逆に腫瘍細胞の機能維持に作用している可能性が示された。
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