2009 Fiscal Year Annual Research Report
難治性疼痛に対する新規治療薬ならびに特異的治療法の開発
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19603011
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
櫻田 忍 Tohoku Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (30075816)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
溝口 広一 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (30360069)
渡辺 千寿子 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (90296020)
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| Keywords | 難治性疼痛 / 鎮痛薬 / オピオイド / 内因性ペプチド / ジーンセラピー |
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| Research Abstract |
脱髄性自己免疫疾患である多発性硬化症は、種々の神経機能障害に先立ち激しい疼痛を引き起こし、この疼痛(多発性硬化症疼痛)は、神経障害性疼痛や炎症性慢性疼痛と同様にmorphineに抵抗性を示すことから、難治性疼痛の一種とされている。一方平成19年度に研究代表者らは、新規鎮痛薬amidino-TAPAが神経障害性疼痛に対しても極めて有効であることを明らかにしている。そこで、同じ難治性疼痛である多発性硬化症疼痛に対する、amidino-TAPAの有効性を検討した。その結果、多発性硬化症疼痛モデルマウスにおいては、morphineの脊髄鎮痛作用はほとんど発現せず、臨床と同様に著しいmorphine抵抗性が認められた。これに対しamidino-TAPAの脊髄鎮痛作用は、幾分その効果は減弱されるが、多発性硬化症疼痛モデルマウスにおいても十分に発現することが明らかとなった。
平成20年度に研究代表者らは、神経障害性疼痛時に脊髄後根神経節におけるexon-1含有μ受容体スプライスバリアントmRNAの低下が生じており、一次知覚神経終末におけるexon-1含有μ受容体スプライスバリアント(morphine感受性μ受容体スプライスバリアント)の発現低下が、神経障害性疼痛におけるmorphine抵抗性の原因であることを見いだしている。そこで、代表的exon-1含有μ受容体スプライスバリアントであるMOR-1の遺伝子を脊髄に局所的に補充することによる、神経障害性疼痛のジーンセラピーの開発を試みた。マウス脊髄から抽出したRNAより、MOR-1の完全長cDNAをクローニングし、シークエンス解析によりその核酸配列が正しいことを確認した後、非ウィルス性遺伝子導入試薬を用いて、MOR-1のcDNAを脊髄くも膜下腔内投与によりマウス脊髄に導入した。MOR-1のcDNAを導入後、腰髄を採取してWestern Blotting法によりμ受容体量の変化を測定した結果、MOR-1のcDNAの導入によりμ受容体が増加していることが確認された。現在、神経障害性疼痛モデルマウスに同様にMOR-1のcDNAを導入することにより、神経障害性疼痛におけるmorphine抵抗性が消失するか検討中である。
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[Journal Article]2009
Author(s)
Giacinto Bagetta
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Journal Title
In Memory of Vittorio Erspamer(EXORMA)
Pages: 101-113
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