2010 Fiscal Year Annual Research Report
酸素や食物が内包する毒性に対する細胞の適応・応答の分子機構の解明
Project/Area Number |
19GS0312
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝岡 史城 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30447255)
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Keywords | Nrf2 / Keap1 / 酸化ストレス / 低酸素 / エリスロポエチン |
Research Abstract |
生体は、環境ストレスに適切に応答して恒常性を維持している。本研究は、生体がストレスを感知するセンサーの分子機構とストレスによって惹起される生体防御機構の解明を目的としている。 Nrf2-Keap1システムによるストレス感知機構および同システムと発癌との関連性の解析:構造学的解析により、酸化ストレス感知に重要なシステイン151を含むKeap1 BTBドメインの結晶構造を明らかにした。トランスジェニック(TG)マウスを用いた解析では、二量体化部位に変異を持つKeap1を発現するマウスにおいて、Nrf2が恒常的に活性化することを示し、Keap1二量体化がNrf2抑制に必須であることを個体レベルで実証した。また、Nrf2との結合部位に変異を有するKeaplと野性型Keap1の二量体にはNrf2抑制能がないことが示し、がん細胞ではKeaplヘテロ型変異によっても恒常的なNrf2活性化が起こり、がん悪性化に寄与していること示した。 エリスロポエチン(Epo)遺伝子制御機構と低酸素感知機構の解析:Epo遺伝子制御領域下で緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するマウスの腎臓からGFP陽性細胞を単離する方法を改良し、これまでの5~10倍の効率で腎Epo産生細胞を得ることに成功した。得られた細胞を用いて、生体外での増幅や株化の条件を検討している。また、これまでに同定した肝臓の制御領域のみでEpo遺伝子を発現するTGマウスを作製し、Epo遺伝子欠損マウスのレスキュー解析を実施した。この過程でおいて、生存・繁殖は可能であるが、重度の貧血症状を示すマウス系統が得られ、腎性貧血モデルマウスとして樹立した。各臓器への酸素供給能が低いこのマウスを用いることで、恒常的な低酸素状態がもたらす個体の代謝機能の変化についての解析を進めている。
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Research Products
(68 results)
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[Journal Article] The Ufm1-activating enzyme Uba5 is indispensable for erythroid differentiation in mice2011
Author(s)
Tatsumi K, Yamamoto-Mukai H, Shimizu R, Waguri S, Sou Y-S, Sakamoto A, Taya C, Shitara H, Hara T, Chung CH, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 2
Pages: 181
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protein aggregation, not polyubiquitin conjugation, serves as a signal for selective autophagy2011
Author(s)
Riley BE, Kaiser SE, Shaler TA, Hara T, Hipp MS, Sofos E, Ng ACY, Lage K, Xavier RJ, Ryu K-Y, Yamamoto M, Ishii T, Tanaka K, Mizushima N, Komatsu M, Kopito RR
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Journal Title
J Cell Biol
Volume: 191
Pages: 537-552
Peer Reviewed
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[Journal Article] Luminal alkalization attenuates superoxide production induced by fatty acid-bound albumin in renal proximal tubular cells through Pyk2-dependent pathways2011
Author(s)
Souma T, Abe M, Moriguchi T, Yanagisawa-Miyazawa N, Shibata E, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki T, Tanemoto M, Abe T, Sato H, Yamamoto M, Ito S
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: (未定)(印刷中)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Central nervous system-specific deletion of transcription factor Nrf1 causes progressive motor neuronal dysfunction2011
Author(s)
Akira Kobayashi, Takako Tsukide, Tomohiro Miyasaka, Tomoko Morita, Tatsuya Mizoroki, Yoshiro Saito, Yasuo Ihara, Akihiko Takashima, Noriko Noguchi, Akiyoshi Fukamizu, Yosuke Hirotsu, Makiko Ohtsuji, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto
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Journal Title
Genes Cells
Volume: (未定)(印刷中)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aggressive mammary carcinoma progression in Nrf2 knockout mice treated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene2010
Author(s)
Becks L, Prince M, Burson H, Christophe C, Broadway M, Itoh K, Yamamoto M, Mathis M, Orchard E, Shi R, McLarty J, Pruitt K, Zhang S, Kleiner-Hancock HE
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 10
Pages: 540-556
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppression of SLC11A2 Expression is essential to maintain duodenal integrity during dietary iron overload2010
Author(s)
Shirase T, Mori K, Okazaki Y, Itoh K, Yamamoto M, Tabuchi M, Kishi F, Jiang L, Akatsuka S, Nakao K, Toyokuni S
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: 177
Pages: 677-685
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung2010
Author(s)
Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, Suzuki T, Winnard PT Jr, Raman V, Ebina M, Nukiwa T, Yamamoto M
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 31
Pages: 1833-1843
Peer Reviewed
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[Journal Article] The critical role of nitric oxide signaling, via protein S-guanylation and nitrated cyclic GMP, in the antioxidant adaptive response2010
Author(s)
Fujii S, Sawa T, Ihara H, Tong KI, Ida T, Okamoto T, Ahtesham AK, Ishima Y, Motohashi H, Yamamoto M, Akaike T
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 285
Pages: 23970-23984
Peer Reviewed
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[Journal Article] Proteomic analysis of Nrf2 deficient transgenic mice reveals cellular defense and lipid metabolism as primary Nrf2-dependent pathways in the liver2010
Author(s)
Kitteringham NR, Abdullah A, Walsh J, Randle L, Jenkins RE, Sison R, Goldring CE, Sanderson C, Williams S, Higgins L, Yamamoto M, Hayes J, Park BK
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Journal Title
J Proteomics
Volume: 73
Pages: 1612-1631
Peer Reviewed
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