2019 Fiscal Year Annual Research Report
認知症発症機構における神経変性プロセスの鍵を握る細胞病態の解明
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19H01015
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 弦太 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任講師 (10431892)
樽谷 愛理 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任助教 (10815187)
堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (80610683)
高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 認知症 / 神経変性 / グリア細胞 / ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、異常タンパク質蓄積を起点とする認知症の神経変性プロセスについて、様々な細胞が関与する「細胞病態」として捉えなおす。そしてこれらの細胞間相互作用について理解を目指し、１）凝集タンパク質が引き起こす細胞レベルでのストレス応答の理解、２）慢性的なタンパク質蓄積に対する細胞反応異常の解明、３）細胞病態を反映する診断法や介入に向けた新規技術開発、を目指して研究を遂行する。当該年度においては、凝集タンパク質の一つであるアミロイドβ（Aβ）の脳内蓄積を反映するバイオマーカーAPP669-711産生酵素としてADAMTS4を同定した。またAβ産生酵素であるγセクレターゼの活性中心サブユニットであるプレセニリンの構造ダイナミクスについて検討し、内腔側のループ領域のヒスチジンや第三膜貫通領域がその活性制御に重要であることを見出した。また凝集したAβをミクログリアが認識するメカニズムに遺伝学的アルツハイマー病リスク因子TREM2が関与していることを見出し、その下流シグナル関連分子のプロテオームを解明した。一方遺伝学的リスク因子CD2APはAβ前駆体タンパク質の細胞内輸送に影響していることを明らかにした。細胞質内に異常凝集したタウが細胞周期に応じて凝集・乖離する現象を見出し、液液相分離による凝集構造制御機構が示唆された。パーキンソン病原因遺伝子LRRK2が細胞内リソソームの局在やリソソーム関連オルガネラの形態維持に関わっていることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
凝集タンパク質や認知症関連遺伝子変異が細胞に及ぼすストレス応答機構として、細胞表面受容体やリン酸化システムなどの細胞内シグナリングが明らかとなりつつある。またヒト臨床検体から同定されたバイオマーカーに関してもその産生メカニズムの鍵となる分子の同定に至り、この研究を契機にどの細胞がヒトにおいて影響を受けているかなどの解明につながることが期待され、順調に認知症発症機構における細胞病態の研究が進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝学的解析やin vitroでの解析から見いだされた鍵分子群については、それぞれの発現細胞に注意しながらin vivoでの表現型解析が可能となるような技術（ウイルス発現系、KD/KOによる発現抑制系など）を利用することで病態モデルにおける役割について検討をすすめる。またヒトでのエビデンスをもとに見出したADAMTS4については、モデルマウスでの知見を深めるほか、ヒトサンプルにおける発現細胞やその発現レベルの確認などを行い、認知症における細胞病態の全容をモデル、ヒト両方の側面から検討を進めていく。
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