2021 Fiscal Year Annual Research Report
認知症発症機構における神経変性プロセスの鍵を握る細胞病態の解明
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19H01015
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 弦太 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任講師 (10431892)
堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683)
高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 認知症 / 神経変性 / グリア細胞 / ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、異常タンパク質蓄積を起点とする認知症の神経変性プロセスについて、様々な細胞が関与する「細胞病態」として捉えなおす。そしてこれらの細胞間相互作用について理解を目指し、１）凝集タンパク質が引き起こす細胞レベルでのストレス応答の理解、２）慢性的なタンパク質蓄積に対する細胞反応異常の解明、３）細胞病態を反映する診断法や介入に向けた新規技術開発、を目指して研究を遂行する。当該年度においては、凝集タンパク質の一つであるアミロイドβ（Aβ）の脳内蓄積を反映するバイオマーカーAPP669-711産生酵素ADAMTS4ノックアウトマウスにおいてAPP669-711産生量低下を確認した。またAβ産生酵素であるγセクレターゼのサブユニットであるAPH-1の活性に影響するアミノ酸残基を見出した。一方、活性中心サブユニットプレセニリンがApoEの分泌に関わっていることを明らかにした。凝集したAβを光酸素化すると、ミクログリアにより分解が亢進することを見出した。cis-9, trans-11-octadecadienoic acidが神経細胞におけるAβ産生や凝集Aβに対する炎症応答性に影響することを明らかにした。加えて、脂質フリッパーゼの異常が細胞内輸送系に影響すること、Aβ前駆体c99のエンドソーム集積の原因となりうることを見出した。疾患特異的なタウ凝集体の形成には、それぞれの疾患特異的なシード形成が重要であることを見出した。パーキンソン病（PD）原因遺伝子LRRK2が細胞内リソソームの局在化に関わっていることを見出した。一方、LRRK2の基質であるRab29に対して近傍ラベリング法によるプロテオミクスを行い、小胞体・ゴルジ輸送に関連する分子を同定し、細胞内輸送関連疾患としてのPD発症機構が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに見出した、凝集タンパク質や認知症関連遺伝子変異が細胞に及ぼすストレス応答機構に係るシグナル伝達関連因子について、更に研究を展開し、in vivoでの検証も進められいる。また脂質性分子による脳内炎症制御システムの同定など、非薬物による介入の試みに対しても進みつつある。このように昨年度に引き続き、認知症発症機構における細胞病態の研究が進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に開始したAAVによる遺伝子発現系について、各種セロタイプの解析をin vivoで進め、過剰発現やノックダウンが問題なくできることを確認した。現在この系を利用して様々なマウスモデルに発現を試みている。また認知症における神経障害メカニズムに、ミクログリアのみならずアストロサイトも関わっていることが明らかとなりつつあり、様々な細胞病態メカニズムの解明が進みつつある。引き続き認知症発症プロセスにおける細胞病態の全容をモデル、ヒト両方の側面から検討を進めていく。
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[Presentation] INPP5D haplodeficiency rescued TREM2-loss-of-function phenotype of microglia in Alzheimer disease model mice.2021
Author(s)
Akihiro Iguchi, Sho Takatori, Shingo Kimura, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Sakaomi C. Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
Organizer
New Horizons in Alzheimer's Disease (Hybrid edition)
Int'l Joint Research
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