2021 Fiscal Year Annual Research Report
Childbirth versus infectious diseases: Molecular linkage between receptivity and insusceptibility
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19H01067
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
宮戸 健二 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 室長 (60324844)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河野 菜摘子 明治大学, 農学部, 専任准教授 (00451691)
山田 満稔 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383864)
浜谷 敏生 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60265882)
中村 浩幸 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, 室長 (70256866)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | マイクロエクソソーム / エクソソーム / CD9 / テトラスパニン / ウイルス感染制御 / 生殖・泌尿器官 / 神経疾患 / 共生細菌叢 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の身体の内側は、粘膜上皮とよばれる湿潤な上皮におおわれ、ウイルス、細菌、花粉、微小粒子の体内への侵入から守られている。受精の研究から我々が発見したマイクロエクソソーム（microexosome）は、卵、生殖器、泌尿器を含む様々な管腔構造の粘膜上皮、グリア細胞やニューロン、視細胞から分泌される。マイクロエクソソームとエクソソームは、共通してテトラスパニンと呼ばれる膜タンパク質ファミリー（例えば、CD9、CD81、CD63）を含むものの、構造が全く異なる逆ミセル状の構造体である。我々の研究から、マイクロエクソソームは、2つの役割（細胞膜の修復とウイルスの感染抑制）を担っていることが推測される。本研究ではマイクロエクソソームを手がかりに、我々にとって身近な『子供の産まれやすさ』と『感染症への罹りにくさ』の2つの現象をつなぐ分子メカニズムの解明をめざす。本年度は、昨年度から引き続いて、中村と連携して、感染症の防御におけるCD9およびマイクロエクソソームの役割を、サイトメガロウイルスの感染制御の観点から解析した（論文投稿準備中）。また、山田と浜谷と連携して、健全な子宮内環境の維持（子宮内膜再生、共生細菌叢の維持）におけるマイクロエクソソームの臨床的な有用性について検討した（論文投稿準備中）。さらに、河野と連携して、子宮内における共生細菌叢の維持において有用である、精漿中に存在する静菌タンパク質を同定した。さらに、正常な子宮内環境の維持にラクトフェリンが有用であり、次世代の肥満を抑制する働きがあることを報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
中村とともにウイルス感染の抑制におけるマイクロエクソソームおよびCD9の役割について解析を行なった。主要組織適合性遺伝子複合体（MHC）クラスI抗原を雌側で欠損させた場合に生じる胚盤胞の脆弱性について解析をおこなった。その結果、培地に添加するタンパク質への要求性の違い（必要なアミノ酸成分の違い）が推測された（論文投稿準備中）。さらに浜谷とは、産婦人科領域におけるマイクロエクソソームの役割を子宮内膜の周期的な再生を中心に解明するため、子宮内腔の洗浄液中に含まれるエクソソーム（不妊病態の進行）およびマイクロエクソソーム（正常状態の維持）の網羅的なタンパク質成分分析の準備として、検体の収集を行なった。さらに、動物モデルとして、マーモセットの子宮・卵管内液中に含まれるマイクロエクソソームと生殖機能との関連についても研究に取り組んだ。また山田とは、子宮内腔に共生する細菌叢が、子宮内環境の整備（子宮内膜上皮の周期的な修復、有害な細菌の子宮内腔での増殖抑制）に不可欠であるとの作業仮説から、細菌の同定、生理活性物質の同定、マイクロエクソソームの子宮内における分泌量の増減との関連を、共生細菌叢の周期的なスクラップ＆ビルドの観点から研究を進めている。この研究は、MHCクラスI抗原の雌側欠損との関連から面白い展開になっている。さらに河野と連携して、精漿中に存在する静菌タンパク質を同定した。さらに、正常な子宮内環境の維持にラクトフェリンが有用であり、次世代の肥満を抑制する働きがあることを報告した。さらに、ヒトの卵を取り囲む顆粒膜細胞では、オートファジーの異常による異常な形態をもったリソソームの異常増殖が生じ、細胞死にいたることを発見した。さらに、トレハロースは、ヒトの顆粒膜細胞において、オートファジーを正常化し、リソソームの増殖抑制によって卵巣機能を正常化させることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度から引き続いて、生殖器および泌尿器のそれぞれの器官において研究を進展させることができた。さらに、マイクロエクソソームのウイルス感染抑制における役割についても、サイトメガロウイルスをモデルとして独自の研究を進めることができた。また、神奈川県衛生研究所の部長である櫻木とともに、コロナウイルスの感染抑制におけるCD9およびマイクロエクソソームの役割についても研究を計画し、推進する予定である。従来から、抗CD9抗体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）やネコ免疫不全ウイルス（FIV）の細胞への感染抑制、シンシチウムの形成を抑制する作用があることが知られている。加えて、CD9結合ペプチドのウイルス感染抑制、癌転移の抑制への有用性の検討を共同研究によって進めている。また、CD9およびマイクロエクソソームの加齢にともなう発現量、分泌量の低下が推測されることから、加齢にともなう男性機能の消失の観点から研究を進める。さらに、食材の成分として、CD9の発現増進、マイクロエクソソームの分泌促進に効果がある物質の探索を進めることで、生殖機能を維持しつつ、ウイルスの感染を抑制する、感染症分野と生殖領域にまたがるメカニズムの存在を分子レベルで明らかにする。
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