A chemical genetic approach to exploring novel therapeutics targeting the integrated stress response

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H02853
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: OYADOMARI Seiichi 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (90502534)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 親泊 美帆 徳島大学, 先端酵素学研究所, 特任助教 (00596158)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 小胞体ストレス応答 / ケミカルバイオロジー / CRISPR / ゲノムワイドスクリーニング

Outline of Final Research Achievements

The integrated stress response (ISR) is triggered by various stress conditions such as endoplasmic reticulum (ER) stress, amino acid starvation, viral infection, and heme deficiency, and dysregulation of the ISR is implicated in the pathophysiology of various such as diabetes, neurodegenerative diseases, viral infection, and cancer. In this study, we have identified compounds that alleviate ER stress and ameliorate proteotoxicity in the cellular models of prion diseases (eLife 8, pii: e43302, 2019) and diabetes (Cell Chem Biol. S2451-9456(22)00002-2. 2022) through screening compound libraries. We have also found a novel regulatory mechanism by which activation of the ISR modulates appetite, and we have successfully demonstrated proof of the mechanism by taking advantage of genome editing techniques (iScience 24, 103448, 2021).

Free Research Field

病態医化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

生物はすべからく外界の変化に適応して生き延びるために、ストレス応答を進化させてきた。ストレス応答は生存に必須であり、その破綻や暴走は疾患発症や死に直結する。疾患を克服し、健康寿命を延伸させるには、ストレス抵抗性を獲得する必要があり、そのためにはストレス応答の解明が必須である。本研究では、化合物ライブラリーから探索したヒット化合物を手がかりに、疾患発症に関連する新規のストレス応答機構を発見することができ、また疾患モデル細胞におけるヒット化合物による病態改善効果も実証することができ、学術的にも社会的にも意義のある研究成果が得られた。