2020 Fiscal Year Annual Research Report
多様な制御モードによる一酸化窒素等シグナル分子のケージド化合物開発と生体応用
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19H03354
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
中川 秀彦 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (80281674)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ケージド化合物 / ナノ粒子 / 一酸化窒素 / 近赤外光 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は赤色-近赤外制御ケージドNOの開発を実施し、有効なケージドNO化合物の開発に成功した。
これまでに、色素の励起に基づく光誘起電子移動反応（PeT）を鍵反応としてNO放出反応を開発してきた。この方法論は色素部を置換してもPeTを誘起できれば共通の反応によりNO放出する拡張性の高い反応機構である。これまで色素部を、Rhodamine、Si-Rhodamineに置換し赤色光によりNO放出が起こることを示した。
そこでPeT型のケージドNOにさらに注力することとし、本年度は、Phospha-Rhodamine（700 nm程度）における合成法の改良と活性の検証、Te-RhodamineおよびSe-Rhodamine（ともに600nm程度）を用いた新たなPeT型ケージドNOの開発に着手した。Phospha-Rhodamineを導入したケージドNOは中間体が不安定で収率が低かったが、有機金属試薬の反応条件を精査することで、合成に成功した。しかし、合成した化合物の性能を評価したところ、NO放出は見られないことが判明した。そこで、Siやリン原子の代わりにTeおよびSeを導入したケージドNOの開発に着手し対応するケージドNOの合成に成功した。このうちTe-Rhodamine（600nm）およびTelluroxide-Rhodamine（660nm）置換ケージドNOがNO放出することを見出した。
また、ナノ粒子型ケージドNOについては、これまでIr錯体を利用したケージドNOの検討を行なってきたが、今回様々な有機色素（特にキサンテン構造を有する有機色素）を封入しPeT型NO放出反応が起こるか検証した。有機色素であるRoseBengal（550nm程度）を色素部として封入したナノ粒子がへの封入を行った。その結果、橙色光によりNO放出することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、赤色-近赤外吸収色素のであるPhospha-Rhodamine、Te-Rhodamine、Telluroxide-RhodamineおよびSe-Rhodamineを光吸収部として含むケージドNO候補化合物を合成し、NO放出能を検証した。これまでに開発した光誘起電子移動（PeT）型NO放出剤であるNOBL-1とNO-Rosa、およびSi-Rhodamine含有ケージドNOとの比較から、NO放出部であるN-ニトロソアミノフェノール部の置換位置がNO放出効率に大きく影響を及ぼすことから、色素部に近い位置にNO放出部が配置される置換位置の化合物を設計し合成・NO放出評価に成功した。これらの化合物は励起光のエネルギーがNO-Rosaより小さく、励起される軌道のバンドギャップも小さいことから、色素の光励起による酸化力もより小さいと推定されたため、NO放出するかはチャレンジングであったが、結果としてNO放出に成功した。
また、ナノ粒子においても新たな色素とNO放出構造との組み合わせにより、長波長光によるNO放出が起こるナノ粒子の開発に成功した。一方、近赤外光吸収する色素を含む化合物の合成までは到達できなかった。
これらの結果により、研究は概ね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、Si-Rhodamine、Te-RhodamineおよびTelluroxide-RhodamineタイプのNO放出剤について、生物活性評価を行う。制御光波長が660 nm程度まで長波長化し、一定程度生体透過性が見られる波長となっていることから、ex vivoおよびin vivoの実験に着手する。まずex vivoの実験系については、ラット大動脈切片を用いたマグヌス試験を実施し、光照射によって血管弛緩作用が再現できるか検証する。またin vivo実験については、共同研究者が有するラット血管弛緩実験系を用いて、光照射による血圧変化を検証することとし、全身血圧に影響を与えず局所血圧を制御できるか検証する。。
ナノ粒子封入型NO放出剤については、多様な光酸化剤を用いて光酸化機構によるNO放出の化学反応系を検証する。Ir錯体は現状では青色光程度の吸収波長までしか長波長化が実現できておらず、RoseBengalなどの有機色素はナノ粒子への封入効率の点でさらなる改善は困難と思われる。そこで、Te-Rhodamine等の光酸化剤について検討を行う。これにより、ナノ粒子封入型NO放出剤についても、長波長吸収型のNO放出剤を開発することが可能と考えられる。
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