• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of CNS inflammatory circuit by combination of glial cell regulation and PET / MRI imaging

Research Project

Project/Area Number 19H03377
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

白川 久志  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsグリア細胞 / アストロサイト / 慢性脳低灌流症 / 白質傷害 / 認知機能障害 / CNS炎症 / TRPチャネル / RIイメージングプローブ
Outline of Annual Research Achievements

慢性脳低灌流症は、認知症の発症/増悪要因の1つである可能性が挙げられている。本病態モデルである両側総頸動脈狭窄(BCAS) マウスにおいて、研究代表者らは以前、同モデルにおけるCNS炎症、白質傷害および認知機能障害に、グリア細胞の一種であるミクログリアが関与することを示してきた。そこで本年度は他のグリア細胞であるアストロサイト特異的遺伝子改変マウスを用いて検討したところ、この病態の初期にアストロサイトの恒常性維持機能が関与していることが示された。そこでBCAS処置早期の脳組織からMACSによりアストロサイトを分取し、遺伝子発現変化を評価し、多角的評価を行った。
また、アストロサイトにおける炎症経路に注目し、代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αに対する細胞応答についても検討した。TNFαとIL1αを共処置したマウス初代培養アストロサイトでは、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiファミリーのうち、Orai2の遺伝子発現が増加していた。Orai2をノックダウンし精査したところ、プロスタグランジンE2産生量が増加していたため、Orai2-KOマウス由来のアストロサイトを用いて検討したところ、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、Orai2がPGE2産生を負に制御していることが明らかとなった。
さらに本年は、ミエリンをターゲットとしたイメージングプローブとして、放射性ヨウ素で標識したジアリールオキサジアゾール誘導体を設計・合成し評価した。この誘導体はナイーブマウスにおいて高い脳白質/灰白質比を示し、多発性硬化症モデルのEAEマウス、局所脱髄モデルのLPC投与マウスの脊髄または脳の脱髄部位において放射能集積の減少を認めた。これらの結果から、同誘導体がミエリンイメージングプローブとして機能する可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CNS炎症におけるアストロサイトのCa2+透過性イオンチャネルの研究に道筋をつけることができ、また脱髄性疾患モデルを用いた放射性ヨウ素標識プローブによるミエリンイメージングを報告できた。

Strategy for Future Research Activity

まずは残された課題である、グリア細胞機能制御を可能にする創薬標的としてのTRPチャネルの研究に関して注力する。一例として、マウスBCASによる慢性的な脳低灌流状態により惹起される認知機能障害におけるTRPチャネルの関与を見出していることから、引き続きin vivoおよびin vitroの両面から病態メカニズムを解析する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Characterization of Radioiodinated Diaryl Oxadiazole Derivatives as SPECT Probes for Detection of Myelin in Multiple Sclerosis2022

    • Author(s)
      Watanabe Hiroyuki、Maekawa Rinka、Iikuni Shimpei、Kakae Masashi、Matsuo Nagisa、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji、Ono Masahiro
    • Journal Title

      ACS Chemical Neuroscience

      Volume: 13 Pages: 363~369

    • DOI

      10.1021/acschemneuro.1c00753

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MrgprB4 in trigeminal neurons expressing TRPA1 modulates unpleasant sensations2021

    • Author(s)
      Tobori Shota、Hiyama Haruka、Miyake Takahito、Yano Yuichi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Mori Yasuo、Kaneko Shuji
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 146 Pages: 200~205

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.04.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonist?induced orofacial dyskinesia2021

    • Author(s)
      Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
    • Journal Title

      JCI Insight

      Volume: 6 Pages: e145632

    • DOI

      10.1172/jci.insight.145632

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] マウス多発性硬化症モデル重症度に対するオリゴデンドロサイト前駆細胞の寄与2022

    • Author(s)
      大橋佳奈、松尾凪紗、永安一樹、白川久志、金子周司
    • Organizer
      第31回 神経行動薬理若手研究者の集い
  • [Presentation] Contribution of oligodendrocyte precursor cells to disease severity in a mouse model of multiple sclerosis2022

    • Author(s)
      大橋佳奈、松尾凪紗、永安一樹、白川久志、金子周司
    • Organizer
      第97回 日本薬理学会年会
  • [Presentation] Pathophysiological significance of reactive oxygen species-sensitive TRP channels in chronic cerebral hypoperfusion-related CNS diseases2022

    • Author(s)
      白川久志
    • Organizer
      第99回 日本生理学会大会
  • [Presentation] Data mining approach for the treatment of drug adverse effects: dopamine D2 receptor antagonists-induced tardive dyskinesia can be inhibited by acetaminophen via striatal TRPV12021

    • Author(s)
      Koki Nagaoka, Takuya Nagashima, Nozomi Asaoka, Hiroki Yamamoto, Chihiro Toda, Gen Kayanuma, Soni Siswanto, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
    • Organizer
      第43回 日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同大会
  • [Presentation] The protective role of TRPA1 in chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive impairment and white matter injury2021

    • Author(s)
      Masashi Kakae, Hiroki Nakajima, Shota Tobori, Misa Morishima, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
    • Organizer
      第64回 日本神経化学会大会
  • [Presentation] 慢性脳低灌流症における活性酸素種感受性イオン チャネルの重要性2021

    • Author(s)
      白川久志
    • Organizer
      第11回 日本脳血管・認知症学会総会
  • [Presentation] マウス多発性硬化症モデルにおけるLPA1受容体の役割の解明2021

    • Author(s)
      松尾凪紗、谷山一修、永安一樹、白川久志、植田 弘師1、金子周司
    • Organizer
      第140回 日本薬理学会近畿部会

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi