2019 Fiscal Year Annual Research Report

Development of Therapeutics for Mitochondrial Impairment in Autism Spectrum Disorders

Research Project

Project/Area Number	19H03406
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	福永浩司東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松崎秀夫福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970) 篠田康晴東北大学, 薬学研究科, 助教 (70806405)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	自閉スペクトラム症 / バルプロ酸暴露ラット / ミトコンドリア機能障害 / 遺伝子発現
Outline of Annual Research Achievements	私達は自閉スペクトラム症（ASD）モデルである胎児期バルプロ酸暴露ラット（VPA暴露ラット）では生後８週目で海馬において、ミトコンドリアのComplex I と Complex II の活性が低下し、ATP産生が低下することを報告した（Neuropharmacology 2020;168:107975)。VPA暴露ラットでは出世直後と７週目以降の脳内において酸化ストレスが上昇することを4-hydroxy-2-nonenal(4-HNE)染色で確認した。酸化ストレスの上昇は海馬領域において特に顕著であった。次に、5-aminolevulinic acid(5-ALA)を生後21日目から３週間、慢性経口投与して脳内酸化ストレスと社会性行動について検討した。5-ALAの慢性投与は脳内酸化ストレスを軽減し、社会性行動と繰り返し行動を有意に改善した。次に、海馬における遺伝子発現の網羅的解析を行った。Genome-wide predictions of autism-associated genes (Nat. Neurosci., 2016) を用いてヒト自閉スペクトラム症患者で発現変動や SNP が報告されている遺伝子群を抽出した。抽出された遺伝子群は DNA 結合、翻訳・転写制御を機能として有する遺伝子が多く含まれていた。また、抽出された遺伝子のいくつかは共通のネットワークを形成していた。今後はこれらの遺伝子が自閉スペクトラム症における症状、ミトコンドリア機能障害や酸化ストレスにどのように関与しているか明らかにする。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason バルプロ酸暴露ラットを用いて、網羅的遺伝子解析を行い、5-ALAで改善される遺伝子を同定した。今後、ミトコンドリア障害のメカニズムの解明を加速できる。
Strategy for Future Research Activity	バルプロ酸暴露ラットの脳から抽出された遺伝子のいくつかは共通のネットワークを形成していた。今後はこれらの遺伝子が自閉スペクトラム症における症状、ミトコンドリア機能障害や酸化ストレスにどのように関与しているか明らかにする。さらに、5-ALAの感受性遺伝子を同定する。また、自閉スペクトラム症の患者（18歳以上）の患者に5-ALAを投与する医師主導臨床研究を開始するために、リンパ球を用いた酸化ストレス評価系を樹立する。