2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of SLFN11 as a tumor supressor gene
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19H03505
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
村井 純子 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (60532603)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 複製ストレス / 抗がん剤 / DNA損傷 / DNA修復 / PARP阻害剤 / 白金製剤 / 細胞周期 / SLFN11 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA障害型抗がん剤の感受性を飛躍的に高めるSLFN11について、機能解析をすすめている。ここまでの研究で、SLFN 11がクロマチン構造を変化させ、最初期遺伝子と呼ばれる免疫やストレス応答に関する遺伝子の発現を高めることを報告した（Murai et al., Cell Rep. 2020）。Bリンパ球の分化段階において、SLFN 11は未分化の時点では高発現しているが、胚中心では著しく低発現となり、形質細胞へと分化する段階で再び発現を高めることを発見した（Moribe et al., PlosOne. 2021）。SLFN 11の発現制御因子やB細胞由来血液腫瘍の抗がん剤選択に繋がる発見である。臨床施設との共同研究により、SLFN11が複数のがん種において、プラチナ製剤の感受性予測マーカーになることが明らかになり、食道がん、胃がんについては2020年度内に論文化できた（Kagami et al., BMC Cancer, Takashima et al., British J of Cancer）。アメリカ国立衛生研究所との共同研究で、SLFN 11による複製制御機構 (Jo et al., PNAS 2021) や悪性中皮腫でのPARP阻害剤感受性増強作用（Rathkey et al., J of Thoracic Oncology. 2020）を報告した。SLFN11とある種のがん遺伝子とは共存できないことがわかってきたので、SLFN11ががん抑制遺伝子として機能する可能性を裏付けている。一方で、正常に比べてがん細胞でSLFN11の発現が高まるケースが多々あり、SLFN11を単純ながん抑制遺伝子として考えるのは難しいことがわかった（Takashima et al., Virchows Archiv. 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DNA障害型抗がん剤の感受性を飛躍的に高めるSLFN11について、機能解析をすすめている。2020年度は、責任著者としての論文を３報、共著者としての論文を４報報告し、SLFN 11の機能や臨床における重要性の発見に貢献した。SLFN 11の機能解析SLFN11にがん抑制遺伝子としての機能があるかを、鋭意研究しているが、特殊な状況において確かにSLFN 11はがん遺伝子と共存できない、つまりがん遺伝子の発現を抑制することがわかったが、約700例の人臨床サンプルの解析の結果、正常部位に比べてがん組織でSLFN11の発現が高まるケースが多々あることが分かり、SLFN11を単純ながん抑制遺伝子として考えるのは難しいことがわかった。当初の仮説とは外れる結果もでているが、SLFN 11の機能の全容解明に向けて概ね順調にすすんでいると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
特殊な状況においてSLFN 11はがん遺伝子と共存できない、つまりがん遺伝子の発現を抑制することがわかったので、この発見を論文化できるよう、鋭意実験をすすめる。個体レベルでSLFN11が正常組織およびがん化の過程で、どのような機能を持つかを、SLFN11のトランスジェニックマウスを作成して解析する。マウス細胞を用いた実験では、導入したヒトSLFN 11はDNAダメージ存在下でクロマチンに結合することがわかった一方で、恒常的にSLFN 11を発現させることには成功していないので、時間的組織的に発現を制御できるようにコンストラクトを工夫する。培養細胞を用いた予備実験ののちマウスを作成する。
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