2022 Fiscal Year Annual Research Report
スタチンが効くがんを見極める予測因子の探索とがん転移抑制剤に向けたエビデンス構築
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19H03514
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
割田 克彦 鳥取大学, 農学部, 教授 (40452669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
保坂 善真 九州大学, 農学研究院, 教授 (00337023)
太田 健一 香川大学, 医学部, 助教 (50403720)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | スタチン / がん細胞 / 薬剤感受性 / 上皮間葉転換 / コレステロール代謝 / 細胞運動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮系がん細胞の多くは、スタチンの阻害標的であるHMG-CoA還元酵素（HMGCR）の発現を増加することで強い抵抗性を示す。一方、ホルモン療法に反応しない去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は、がん細胞が自らアンドロゲン合成を行う。コレステロールからのアンドロゲン合成に関与するCYP11A1の阻害は、細胞内コレステロールの蓄積をもたらし、細胞内ネガティブフィードバックを介してHMGCRの発現を抑制すると予想される。本研究では、CYP11A1の抑制が、CRPC細胞（スタチン耐性のDU-145細胞株）のスタチン感受性に及ぼす影響を検討した。その結果、細胞内遊離コレステロール量は、CYP11A1の抑制により約1.2倍に増加し、さらにHMGCRの有意な低下をみとめた。アトルバスタチンに対するIC50は約80 uMから約30 uMに低下し、CYP11A1の阻害がCRPC細胞のスタチン感受性を高めるものと推察された。
一方，ハイプシン経路は，ポリアミンの1つであるスペルミジンを基質にしてハイプシンを生合成し、最終的に翻訳開始因子のeIF5Aをハイプシン修飾する経路である。近年、新たながん転移関連経路としてハイプシン経路が浮上してきた。一般に間葉系細胞は高い細胞運動能を示すことが知られており、また、スタチンは間葉系がん細胞に対してより効果を発揮しやすい特徴を有する。間葉系の性質を持つメラノーマ細胞株に、スタチンとハイプシン経路阻害薬を処置すると、ともに細胞運動が抑制されることが示されたが、両薬剤の併用による相乗または相加効果の有無は、それぞれの薬剤の処置濃度に大きく依存する可能性が示唆された。両薬剤が細胞運動の抑制を引き起こすメカニズムは異なるものと推察され、細胞骨格の再編を促す低分子Gタンパクの挙動に着目し精査していく必要があると考えられる。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
