2021 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding of defective developmental gene regulation responsible for motor neuron degeneration
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19H03545
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / 核酸 / 髄液 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脊髄性筋萎縮症(SMA)はSMNタンパク質欠乏により、下位運動ニューロン変性をきたす。SMNはユビキタスに発現し、特に胎生期に、細胞生存に不可欠であり、SMN発現および需要性が発達期で高いことが判明している。しかしSMAでは下位運動ニューロン脆弱性がもたらされる病態は解明されていない。ノンコーディングRNA(ncRNA)はmRNA制御能を有し、神経発生・分化に関わる。そこでSMA病態に関し、ncRNAを介したRNAネットワーク異常を起因とする、胎生遺伝子の制御異常による発症機構の検討が重要と考えた。はじめにモデルマウス胎仔の脊髄運動ニューロンを回収し、RNAシークエンスを通じ脊髄肢節運動ニューロンに特異的に発現し、同ニューロンの発生・分化に重要な遺伝子Aの発現低下が見出された。またマウス脊髄運動ニューロンの初代培養系では軸索変性、アポトーシスがみられたが、遺伝子Aの発現誘導により改善された。倫理審査の承認が得られ、患者iPS細胞より運動ニューロンへの分化を行なっており、ヒトにおける再現性の確認を進めている。また多数例の患者髄液を用いて、ベースラインでSMAにおいて有意な発現変化が確認されたmiRNA群が見出され、SMAで全てが上昇しており、神経病態を反映するバイオマーカー候補と考えられた。次に中枢神経遺伝子治療薬であるヌシネルセンの髄注により、有意に発現差のみられたmiRNA群が同定され、1種を除き全てのmiRNAの発現が、治療によりコントロール、正常化方向に発現変動していることが示唆された。miRNA挙動は神経治療効果を表している可能性が考えられた。これらmiRNA群のエンリッチメント解析により、特にシナプス、シグナル・代謝制御に関する遺伝子群が神経病態に関わること、また神経新生・発達、シグナル・代謝制御に関する遺伝子群が神経治療反応性に寄与することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
医療Webメディア（メディカルノート）を通じた啓蒙活動. 2021.5.11. https://medicalnote.jp/contents/200427-002-SE
市民向け公開講座（あいちサイエンスフェスティバル）における講演会. 2021.10.15. 動画公開: https://www.youtube.com/watch?v=ji0Bb7NmDD8
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