2021 Fiscal Year Annual Research Report
ドライバー変異と協調して白血病発症を修飾する遺伝的素因の探索
| Project/Area Number |
19H03555
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
清水 律子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40226262)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 育生 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00708117)
長谷川 敦史 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80747460)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 純席白血病 / GATA1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト純赤白血病は比較的稀な白血病であり、その発症メカニズムの詳細は分かっていない。我々は、赤血球造血に必須な転写因子GATA1の機能異常が純赤白血病発症に関与している可能性を考えている。GATA1遺伝子はX染色体上に存在するため、GATA1遺伝子に変異をヘテロに持つマウスは変異アリルが活性化した細胞と野生型アリルが活性化した細胞が共存する。GATA1ノックダウンアリルを持つヘテロ雌は、GATA1ノックダウンアリルが活性化した細胞由来の細胞がドライバー遺伝子変異を獲得してcKit陽性CD71陽性の純赤白血病を発症すること、ノックアウトではアポトーシス死してしまう赤芽球前駆細胞が、ノックダウンでは僅かに存在するGATA1により分化できないまま残存するため、蓄積した赤芽球にドライバー変異が蓄積するためだと考えられる。本年度は、GATA1ノックダウンによる赤芽球系への影響を、マウス成獣を用いて解析した。ノックダウン雄マウスではGATA1機能不全による赤血球造血不全で胎生11.5日程度で死亡するため、また、ノックダウン雌マウスではX染色体のランダムな不活化により混在している正常赤芽球とGATA1ノックダウンにより分化異常を有する赤芽球を分離できないため、成獣でのGATA1の機能解析は困難であった。そこで、Hprt遺伝子座にGFPを挿入したレポーターマウスとのコンパウンドマウス（Gata1遺伝子発現が正常な細胞はGFP陽性となる）を樹立し、MEP（megakaryocyte erythroid progenitor）分画でのRNAseq解析と、ｃkit陽性のプロジェニター分画でのsingle cell RNAseq解析を行った。その結果、GATA1ノックダウンがあってもMEP分画までは分化しうるが、MEP分画の細胞は巨核球系の性質に偏っているというプレリミナリーな結果を得た。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
白血病を自然発症するマウスを用いているため、産仔を得る前に発症しいてしまうことがたびたび生じる。目的の数の解析動物を得るために、発症率を加味した マウスの産出を行っている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
白血病を発症しないBalb/c系統と、白血病を発症しやすい129sv系統の交配で得られたF2世代のG1KDの白血病発症について検討し、白血病を発症しなかったF2マウスを42匹、白血病発症を確認できたF2マウスを113匹得た。白血病発症を確認できたF2マウスの96匹についてSNPマッピング解析を行った。今後は連鎖地図解析を行い、白血病発症に強く関連する遺伝子座を抽出する。また、Balb/c系統のG1KDに誘導的に活性化型Rasを発現させる実験系を構築したので、実際にRasを誘導発現させて白血病を誘導できるか否かを観察する。白血病を誘導できた場合は、例数を重ねると共に、白血病細胞の血液学的、分子生物学的解析を行って、Rasシグナルの活性化の純赤白血病発症に関与についての解析を進める。さらに、MEP分画でのRNAseq解析と、プロジェニター分画でのsingle cell RNAseq解析を行ったので、データを整理する。
|
-
-
[Journal Article] Genome-wide association study of axial length in population-based cohorts in Japan: The ToMMo Eye Study.2022
Author(s)
Fuse N, Sakurai M, Motoike IN, Kojima K, Takai-Igarashi T, Nakaya N, Tsuchiya N, Nakamura T, Ishikuro M, Obara T, Miyazawa A, Homma K, Ido K, Taira M, Kobayashi T, Shimizu R, Uruno A, Kodama eN, Suzuki K, Hamanaka Y, Tomita H, Sugawara J, Suzuki Y, Nagami F, Ogishima S, Katsuoka F, Minegishi N, Hozawa A, et a.
-
Journal Title
Ophthalmol. Sci
Volume: 2
Pages: 100113
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Characterization and demonstration of mock communities as control reagents for accurate human microbiome community measurements.2022
Author(s)
Tourlousse DM, Narita K, Miura T, Ohashi A, Matsuda M, Ohyama Y, Kasahara K, Kameyama K, Saito S, Goto M, Shimizu R, Nakayama J, Hosomi K, Kunisawa J, Terauchi J, Sekiguchi Y, Kawasak H.
-
Journal Title
Microbio. Spectrum
Volume: 10
Pages: e01915-21
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
[Journal Article] Oral microbiome analysis in prospective genome cohort studies of the Tohoku Medical Megabank Project2021
Author(s)
Saito S, Aoki Y, Tamahara T, Goto M, Matsui H, Kawashima J, Danjoh I, Hozawa A, Kuriyama S, Suzuki Y, Fuse N, Kure S, Yamashita R, Tanabe O, Minegishi N, Kinoshita K, Tsuboi A, Shimizu R, Yamamoto M.
-
Journal Title
Front Cell Infect Microbiol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel.2021
Author(s)
Suzuki N, Iwamura Y, Nakai T, Kato K, Otsuki A, Uruno A, Saigusa D, Taguchi K, Suzuki M, Shimizu R, Yumoto A, Okada R, Shirakawa M, Shiba D, Takahashi S, Suzuki T, Yamamoto M
-
Journal Title
Kidney Int.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Loss of Atg2b and Gskip impairs the maintenance of the hematopoietic stem cell pool size.2021
Author(s)
Sakai SS, Hasegawa A, Ishimura R, Tamura N, Kageyama S, Komatsu-Hirota S, Abe M, Ling Y, Okuda S, Funayama M, Kikkawa M, Miura Y, Sakimura K, Narita I, Waguri, S, Shimizu R, Komatsu M.
-
Journal Title
Mol Cell Biol.
Volume: 42
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight.2021
Author(s)
Uruno A, Saigusa D, Suzuki T, Yumoto A, Nakamura T, Matsukawa N, Yamazaki T, Saito R, Taguchi K, Suzuki M, Suzuki N, Otsuki A, Katsuoka F, Hishinumz E, Okada R, Koshiba S, Tomioka T, Shimizu R, Shirakawa M, Kensler TW, Shiba D, Yamamoto M.
-
Journal Title
Commun Biol.
Volume: 4
Pages: 1381
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
