2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of radioprotectors that selectively protect normal tissues
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19H03604
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森田 明典 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (90334234)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
王 冰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, グループリーダー(定常) (10300914)
椎名 勇 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (40246690)
真板 宣夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 准教授 (00404046)
下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 重粒子線治療研究部, 主幹研究員(定常) (20608137)
笹谷 めぐみ (豊島めぐみ) 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (80423052)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 放射線防護剤 / 細胞死 / 分子標的創薬 / p53 / 正常組織防護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①「p53調節剤」の研究開発：本研究では、マウスを用いて腸上皮、肺組織に対する放射線防護活性を評価すると共に、低LET/高LET放射線照射下での腫瘍制御率の向上を目指した本化合物およびその類縁体の活性評価を進める。
遺伝子発現の網羅的解析による5CHQの転写調節作用解析については、腸上皮幹細胞のマーカー分子の発現解析の結果、5CHQは+4細胞よりもcrypt base columnar（CBC）細胞の生存を高めることが示唆された。5CHQの投与によりCBC細胞が保護されることが生存率向上に寄与していると考えられた。また、腸上皮幹細胞の生存を促す種々の液性因子の発現上昇が認められ、5CHQの作用機序解明に有用な成果が得られた。
5CHQの粒子線腹部照射マウス防護活性評価については、5CHQは炭素線（14 keV/μm）腸障害に対して有効性を示したが、鉄線（189 keV/μm）腸障害に対する防護効果は認められず、その防護効果にLET依存性があることが明らかとなった。
②「p53阻害剤」の研究開発：本研究では、照射部位や線質の違いによってバナデートの防護作用が及ぶ組織の明確化を進める。
粒子線細胞死については、85 keV/μm以上の高LET放射線ではp53依存性を示さないことが固形腫瘍由来培養細胞を用いた研究より報告されているが、バナデートを用いた粒子線全身照射マウス防護活性評価では、鉄線による骨髄死では、炭素線障害に比べて救命率は低いもののバナデートを用いたp53阻害によって制御できる骨髄細胞死があることが明らかとなり、鉄線のような85 keV/μmを超える高LET放射線でもp53制御による細胞死抑制が有効であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①「p53調節剤」の研究開発：5CHQによるマウス腫瘍制御率向上活性評価については、予備実験を終え、現在、p53遺伝子型の異なる移植腫瘍株の防護活性評価に移行する段階である。5CHQ類似活性化合物の作用機序解析も進行中である。大腸がんモデルマウスApcMin/+マウスを用いた5CHQおよび類似活性化合物の発がん活性評価については、試験期間が終了し、組織解析を進めている段階である。p53ー5CHQー標的DNA三者複合体の結晶構造解析については、結晶化条件について有効な条件を見出した。
②「p53阻害剤」の研究開発：全身照射試験における骨髄死に有効なバナデートについて、局所照射マウスの防護活性評価を進めた。その結果、時間的線量配分によって防護活性が大きく変化することが明らかとなった。現在、その分子作用機序の観点からその原因を調べているところである。
③p53非依存的な放射線防護剤の開発：放射線防護性のリダイフェンについては、防護作用の分子機構の解明が進みつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
①「p53調節剤」の研究開発：担がんマウスを用いた5CHQおよびその類縁体による腫瘍制御率の向上活性では、移植腫瘍株のp53遺伝子型の違いによる防護活性評価に注力したい。当初は、ドミナントネガティブ作用を示す変異型p53の導入株と、野生型Trp53遺伝子型の親株を腫瘍株として用いる予定であったが、Trp53ヌル変異株やホモ接合型p53変異株等も用いたより詳細な防護活性評価を進める。
②「p53阻害剤」の研究開発：時間的線量配分によるバナデート防護効果の違いについては、ノックアウトマウス等も活用してその活性の分子基盤を明らかにしたい。また、バナデートの有機化学的修飾による低毒性化も進める。
③p53非依存的な放射線防護剤の開発：放射線防護性のリダイフェンについては、その防護活性が炎症反応の抑制に依るものであることが示唆されつつあり、炎症反応抑制マウスや炎症モデルマウスを用いた防護作用の分子機構解明を進める。
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Research Products
(10 results)
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[Presentation] The radioprotector 5CHQ upregulates gene expression of radioprotective humoral factors in acute radiation-injured murine intestinal epithelium.2019
Author(s)
Sakai Takuma, Akinori Morita, Kanai Akinori, Wang Bing, Enomoto Atsushi, Ujita Shohei, Aoki Shin, Sato HIdetoshi, Kawabata Junya, Sakaue Masahito, Yuichi Nishiyama and Inaba Toshiya
Organizer
The 62th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Society
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[Presentation] Mechanism of action of p53-regulating anti-cell death compound discovered by chemical library screening.2019
Author(s)
Ochi Shintaro, Satoh Hidetoshi, Ujita Shohei, Tada kasumi, Yosuke Matsushita, MiIzuno Kosuke, Deguchi Yuichi, Suzuki Keiji, Tanaka Yoshimasa, Ueda Hiroshi, Inaba Toshiya, Hosoi Yoshio, Aoki Shin and Akinori Morita
Organizer
he 62th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Society
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[Presentation] p53制御による重粒子放射線防護効果2019
Author(s)
森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, 西山 祐一, 越智 進太郎, 寺岡 達朗, 佐藤 秀哉, 川端 凌矢, 下川 卓志, 根井 充, 青木 伸
Organizer
第57回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
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[Presentation] p53阻害剤バナデートは亜全身照射後のマウス腸管障害を促進する2019
Author(s)
坂井 卓磨, 西山 祐一, 森田 明典, 王 冰, ラマダニー ドゥウィー, 佐藤 秀哉, 川端 凌矢, 田中 薫, 笹谷 めぐみ, 越智 進太郎, 根井 充, 青木 伸
Organizer
第57回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
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[Presentation] 放射線防護活性を有する 2-Oxopyrrole 類の設計・合成及び活性評価2019
Author(s)
佐藤 秀哉, 越智 進太郎, 水野 皓介, 松下 洋輔, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 森田 明典, 青木 伸
Organizer
日本薬学会 第139年回
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