2021 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of liver cancer stem cell-like clones causing treatment resistance by cancer evolution
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19H03637
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
中本 安成 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (40293352)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平松 活志 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 准教授 (30646849)
野阪 拓人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70748441)
山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝細胞がん / がん幹細胞 / 循環腫瘍細胞 / シングルセル解析 / 創薬シーズ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝がん患者において治療耐性を誘導するがん幹細胞様クローンを同定することによって新たながん制御法への発展をめざした。そこで、進行期肝がん患者に対する最先端の治療中に、血液中の循環腫瘍細胞（CTC）を液体生検し、CTCのシングルセル解析からがん幹細胞様クローンの特性について検討した。
１）肝がん患者末梢血からのCTC液体生検： 令和元年度までに、患者末梢血に細胞用フィルター／セルソーター技術／次世代シーケンサー（NGS）を組み合わせることによって、シングルセルレベルで解析、分取することが可能となった。
２）シングルセル解析～がん幹細胞様クローンの選択： セルソーターでの解析において、多重蛍光染色を行うことにより、進行期肝がん患者の末梢血CK(+)CD45(-)CTC単一細胞の様々な特性を解析した。Atezolizumab＋Bevacizumab免疫複合療法による治療効果が得られたPR・SD症例でCTC数が有意に減少し（P<0.05）、細胞サブセット解析では幹細胞マーカーVimentin(+)CTCの割合が低下した。
３）がん幹細胞性を誘導する責任遺伝子の機能的スクリーニング： CTC由来RNAにおけるがん進展関連遺伝子および細胞内シグナル経路について、NGS法を用いて解析した。免疫複合療法に治療耐性を示したPD症例において、CTCの幹細胞マーカー（SOX2, MYC, NANOG）が有意に上昇した（P<0.05）。さらに、Bio-Plexシステムによる血清サイトカイン解析ではPD症例でがん幹細胞性に関連するHGFやM-CSFがいずれも高値であった。
これより、進行期肝がんの治療経過に伴うCTC幹細胞マーカーの変化から、治療抵抗性CTCの分子細胞学的特徴が示唆され、治療耐性を誘導するがん幹細胞様クローンの特性を考察する上で意義深い成果と考えられた。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis.2022
Author(s)
Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Nakamoto Y, Asahina Y, Matsuura K, Yamashita T, Kanto T, Akuta N, Terai S, Shimizu M, Sobue S, Miyaki T, Moriuchi A, Yamada R, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T, et.al.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 57(2)
Pages: 120-132
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study.2021
Author(s)
Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Kawada N, Enomoto N, Kanto T, Suda G, Nakamoto Y, Kato N, Asahina Y, Matsuura K, Terai S, Nakao K, Shimizu M, Takami T, Akuta N, Yamada R, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T, et.al.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 56(1)
Pages: 67-77
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Circulating tumor cells detected with a microcavity array predict clinical outcome in hepatocellular carcinoma.2021
Author(s)
Takahashi K, Ofuji K, Hiramatsu K, Nosaka T, Naito T, Matsuda H, Endo K, Higuchi M, Ohtani M, Nemoto T, Nakamoto Y.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 10(7)
Pages: 2300-2309
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum Laminin gamma2 Monomer as a Diagnostic and Predictive Biomarker for Hepatocellular Carcinoma.2021
Author(s)
Yamashita T, Koshikawa N, Shimakami T, Terashima T, Nakagawa M, Nio K, Horii R, Iida N, Kawaguchi K, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kitao A, Kobayashi S, Takahara S, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Nakamoto Y, Yoshida E, Yoshimura T, Seiki M, Kaneko S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 74(2)
Pages: 760-775
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Baseline FIB4 Index, Albumin, and ALBI Scores Predict Hypervascularization in Preneoplastic Nodules of Hepatocellular Carcinoma after HCV Eradication.2021
Author(s)
Tanaka T, Murata Y, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Nakamoto Y.
Organizer
AASLD The Liver Meeting 2021
Int'l Joint Research
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