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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Identification of novel therapeutic target for liver fibrosis and elucidation of the mechanism

Research Project

Project/Area Number 19H03640
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

田中 靖人  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 客員教授 (90336694)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 悠介  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (10735624)
大石 久史  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsHCV / 肝線維化 / TLL1 / miRNA / LNP
Outline of Annual Research Achievements

C型肝炎ウイルス(HCV)排除後あるいは脂肪性肝炎において、肝線維化が重要な肝発癌や予後不良リスク因子であり、その制御は重要な課題である。HCV排除後の肝発癌に関連するリスク因子としてTolloid-like 1(TLL1)遺伝子多型rs17047200が発癌と関連していること、TLL1遺伝子の機能亢進がTGFβの活性化を介して肝線維化に寄与することを明らかにしており、TGFβ刺激によるコラーゲン遺伝子の発現を強力に抑制するマイクロRNA-6133(miR-6133)を同定している。これらの成果より新たな治療法の開発を目指して、TGFβ-TLL1相互活性化機構による新規の肝線維化・肝発癌メカニズム、miR-6133による直接的・間接的な標的分子の制御を明らかにする。
本研究において、肝細胞特異的hTLL1高発現マウス、mTll1 floxマウス、mTll1 Tgマウス系統を樹立し、TLL1の肝発癌における影響を検討した。デジタルPCRシステムを用いて、肝細胞及び星細胞におけるTLL1 variantsの絶対定量系を確立した。肝線維化・肝癌マウスモデルでの発現量の変化をデジタルPCR法により絶対定量し、TLL1バリアントと病態との関連性を明らかにした。TGFβ刺激によるコラーゲン遺伝子の発現について、肝星細胞株LX-2を用いた検討の結果、miR-6133が細胞内の主要なシグナル伝達経路のリン酸化を抑制すること、miR-6133はJNKの上流に作用することが明らかとなった。マイクロ流体デバイスiLiNPによるsiRNA搭載脂質ナノ粒子(LNP)について、肝実質細胞における標的遺伝子発現効率を指標として最適なLNPを検討した。さらに、同定したLNPをマウスに静脈内投与し、標的臓器である肝臓におけるイオン化脂質をLC/MSにより経時的に定量しLNPの安全性を検証した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2022 2021

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] マイクロ流体デバイスによる脂質ナノ粒子の粒径制御とin vivo RNA送達2022

    • Author(s)
      佐藤悠介, 奥田健斗, 岩川和樹, 佐々木宏輔, 原島秀吉
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] Tolloid-like 1(TLL1)欠損ヒトiPS細胞を用いた肝分化過程におけるTLL1の機能解析2021

    • Author(s)
      水口裕之, 田中靖人
    • Organizer
      第57回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 脂質ナノ粒子の粒子径増大技術の確立とその有用性の検討2021

    • Author(s)
      奥田健斗, 佐藤悠介, 岩川和樹, 原島秀吉
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第148回例会
  • [Presentation] 脂質ナノ粒子の粒子径制御技術の確立と有用性の検討2021

    • Author(s)
      奥田健斗, 佐藤悠介, 岩川和樹, 原島秀吉
    • Organizer
      日本核酸医薬学会第6回年会
  • [Presentation] mRNA ワクチンへの応用を目指した脂質ナノ粒子の粒子径制御技術の確立2021

    • Author(s)
      奥田健斗, 佐藤悠介, 岩川和樹, 原島秀吉
    • Organizer
      第42回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム

URL: 

Published: 2022-12-28  

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