Identification of novel therapeutic target for liver fibrosis and elucidation of the mechanism

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03640
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Tanaka Yasuhito 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 客員教授 (90336694)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 悠介 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (10735624) ; 大石 久史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝線維化 / TLL1 / TGFβ / miR-6133-5p / MEND

Outline of Final Research Achievements

Liver fibrosis is an important risk factor for the development of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with after hepatitis C virus (HCV) eradication or with steatohepatitis. In this study, we investigated the mechanisms of liver fibrosis and hepatocarcinogenesis by TGFβ and TLL1, as well as by miR-6133-5p, which suppresses collagen gene expression. MiR-6133-5p was found to inhibit phosphorylation of major intracellular signal transduction pathways and act upstream of JNK. In addition, we have established lines of transgenic mice with the hepatocyte-specific overexpression of hTLL1. For siRNA-loaded lipid nanoparticles (LNP) by iLiNP microfluidic device, we identified the optimal LNPs and verified the safety in mouse liver.

Free Research Field

消化器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HCV感染症の治療は飛躍的に進歩し、ほぼ全例でウイルス排除が達成可能となった。しかし、肝線維化進展例ではHCV排除後も肝発癌リスクが高く、脂肪肝炎を含む他の慢性肝炎においても線維化は予後不良因子となるため、肝線維化の制御は重要な課題である。本研究成果から、miR-6133-5pの抗線維化効果がTGFBR2およびJNKによって媒介されることを示した。肝細胞特異的hTLL1高発現マウスを樹立し、長期間のコリン欠乏高脂肪食給餌により肝癌を誘発させるマウスモデルを確立した。さらに、肝細胞をターゲットとしたLNPの開発により、肝細胞のみに薬剤を直接作用させる身体に負担の少ない治療への展開が期待される。