2019 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝性心筋症ゲノム解析および横断オミックス解析による新規分子標的の同定と創薬開発
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19H03652
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
宮下 洋平 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60816312)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心筋症 / ゲノムデータベース構築 / オミックス研究 / 創薬開発 / 新規治療法開発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性心筋症の原因遺伝子およびその変異は機能未知変異含めて包括的解釈は未到達であり今後の大きな課題である。疾患の正確な分類と個々のバリアントに対応する治療法の開発はまだ途上にある。研究代表者が開発した遺伝性心筋症ゲノムバリアントデータベースを用いて、そこから同定される遺伝性心筋症・心不全に関する５つの分子標的に対して、関連類似変異の機能評価、創薬新規シーズ探索、生理活性評価系構築、心筋症治療法開発を目的に、一年目２つの項目（６つの細目）について実施し、以下の成果を得た。
項目１．遺伝性心筋症ゲノム変異データベースの活用と変異がもたらす生理機能変化の検証：１）サルコメア関連遺伝子Aの収縮活性変化と遺伝子内類似変異の検出し、創薬シーズスクリーニング研究に次年度展開可能となった。２）心筋エネルギー産生制御分子Bの心筋症変異の検出を行い、リスト化を行った。３）心筋エネルギー産生制御分子Cの心筋症変異の検出を行い、リスト化を行った。４）分子機序未解明の心筋症遺伝子Dに関するヒト心筋症を再現する心筋症モデル動物の開発を完了し、新規心筋細胞変性機序解明に至った。５）新規心筋症サルコメア遺伝子Eの病態解析と生理機能アッセイ系の構築を行った。
項目２．心筋症ゲノム変異情報解析の深化と新たな原因変異の同定アルゴリズムの構築：遺伝性心筋症を含む全エクソーム解析データを用いて、検出された各20万か所の既知・未知バリアントについて、遺伝統計学的に有意差を有するものを同定しリスト化した。重篤変異およびスプライシング変異の疾患への影響と、病原性を持つ新たなバリアントの同定リスト化を行った。
ヒト家系の病原性バリアントの機能解析、生理機能解析系の開発、開発したゲノムバリアントデータベースによる類似バリアントの同定、創薬化合物スクリーニング、新規治療法開発研究に向けた基礎研究を実施した。（以上、論文投稿中2報）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
機能未知分子の機序解明２つ、新規心筋症遺伝子同定２つ、それとともに新規治療法開発に３遺伝子の道筋ができ、そのうち一つは一年目から論文報告が可能となった。
その結果、次ステップへの開発が予定を繰り上げて実施できている。
実際には次年度予定としていた検討項目や、当初想定した以上の新規機能バリアントの解析に進み、結果として既に論文投稿可能な成果もあげている。
新規性のある同定物については、知財申請も同時進行で進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記実績概要に示した６つの細目について以下の方針で研究を推進する。
１）サルコメア関連遺伝子Aに関しては機能アッセイ系構築完了に伴い、創薬シーズスクリーニング研究および新規治療法開発研究を次年度展開する。２）および３）心筋エネルギー産生制御分子BおよびCについては、検出したバリアントについて心筋症発症に関するの病原性意義の評価解析を実施する。４）分子機序未解明の心筋症遺伝子Dについては、ヒト心筋症モデル動物の自然歴から心筋症発症の新規機序と、その関連する心筋症への類似性への検討からあらたな心筋症の定義を考察できる検討を行う。５）新規心筋症サルコメア遺伝子Eの病態解析と構築した動物モデルと生理機能アッセイ系のを用いて治療法開発研究ヘ進める。６）遺伝性心筋症ゲノムバリアントデータベースの構築及びそれを用いた疾患層別化、新規原因バリアント同定研究を開始する。加えて遺伝子発現データベースとも連結し、ゲノム配列より深層にあるバリアントの病的意義の解明研究を開始する。
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[Journal Article] AST-120, an Adsorbent of Uremic Toxins, Improves the Pathophysiology of Heart Failure in Conscious Dogs2019
Author(s)
Asanuma H, Chung H, Ito S, Min KD, Ihara M, Takahama H, Funayama M, Imazu M, Fukuda H, Ogai A, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Morita T, Sugimachi M, Asakura M, Kitakaze M
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Journal Title
Cardiovasc Drugs Ther
Volume: 33
Pages: 277～286
DOI
Peer Reviewed
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