Regulation of mitochondrial redox by sulfiredoxin in cardiac remodeling

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03655
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 明幸 九州大学, 薬学研究院, 講師 (00457152) ; 康 東天 九州大学, 医学研究院, 教授 (80214716) ; 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 心不全 / 心筋リモデリング / 酸化ストレス / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

野生型マウスに大動脈縮窄（TAC)による圧負荷モデルを作成し、心筋におけるサルフィレ土岐信（Sulfiredoxin：SRX）発現の一過性の上昇および慢性期の低下を確認した。また、それに伴い酸化ストレスの指標であるタンパクカルボニル化が増加した。SRXの病態での役割を評価するために、野生型マウスおよびSRXノックアウト（SRX-KO)マウスにTACによる圧負荷モデルを作成し、心筋リモデリング、心不全の評価を行った。SRX-KOマウスでは左室が拡大し、左室壁厚が増加、左室駆出率（LVEF)が低下した。この変化には酸化ストレスの指標であるタンパクカルボニル化の増加を伴っていた。さらに、組織学的に心筋細胞肥大、間質線維化、アポトーシスの増大を伴っており心筋リモデリングの悪化が認められた。。また、細胞死のシグナルであるcleaved caspase 3の増加を認めた。
培養心筋細胞においてsiRNAによりSRXをノックダウンすると、SRXが低下することが確認された。この状態では、過酸化水素による酸化ストレス刺激により、O2フラックスアナライザーによる評価でミトコンドリア呼吸能の低下を来していた。さらに、心筋組織においてアポトーシスシグナルであるcleaved caspase 3の増加が増加した。
これらの知見からSRXは心不全の進展過程において相対的に低下をきたし、その低下により心筋細胞の酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、アポトーシスを引き起こして心筋リモデリングの発症・進展に関与することが示された。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ノックアウトマウスの解析が順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

SRX心筋特異的過剰発現マウスを用いて、SRXの心筋リモデリングにおける意義およびその制御機構を解析する。

Research Products

• [Journal Article] Cardiac-specific loss of mitoNEET expression is linked with age-related heart failure (2021)
  • Author(s): Furihata T, Takada S, Kakutani N, Maekawa S, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Enzan N, Matsushima S, Handa H, Fumoto Y, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Tanaka S, Tsutsui H, Sabe H, Kinugawa S.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 4 Pages: 138
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01675-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DPP (Dipeptidyl Peptidase)-4 Inhibitor Attenuates Ang II (Angiotensin II)?Induced Cardiac Hypertrophy via GLP (Glucagon-Like Peptide)-1?Dependent Suppression of Nox (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase) 4-HDAC (Histone Deacetylase) 4 Pathwa (2020)
  • Author(s): Okabe Kosuke、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Ikeda Masataka、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Deguchi Hiroko、Shinohara Keisuke、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • Journal Title: Hypertension Volume: 75 Pages: 991-1001
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14400.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity (2020)
  • Author(s): Tomonori Tadokoro, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Hiroko Deguchi, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-Ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 5 Pages: e132747
  • DOI: 10.1172/jci.insight.132747.
  • Peer Reviewed / Open Access