2021 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス応答生合成と化学修飾を融合した多様性天然物による難治性疾患治療薬の開発
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19H03701
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
児玉 栄一 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (50271151)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 宏典 東北大学, 災害科学国際研究所, 助教 (00752916)
浅井 禎吾 東北大学, 薬学研究科, 教授 (60572310)
菊地 晴久 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (90302166)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ウイルス / 薬学 / 感染症 / 天然物 / 化学合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、全く新しい骨格を持つ化合物ライブラリーと革新的スクリーニング法の開発、また、それらを駆使し既存薬と一線を画す新たな作用機序を有するヒット化合物の網羅的探索を目的とした。令和3年度の研究成果を次に示す。(1) 新しい基本骨格を持つHIV-1インテグラーゼ (IN) 阻害剤 (JTP-0157602) の開発に成功した。本化合物は、INの酵素活性を阻害する既存薬とは異なり、INの複合体形成阻害によって抗ウイルス活性を発揮する作用を持つ [J. Virol. 2022]。JTP-0157602は、既存のIN阻害剤に耐性を獲得したHIV-1変異株に対しても高い抗ウイルス活性を示した。(2) 薬剤耐性菌の世界的増加に伴い、新たな作用機序を有する抗菌薬の開発が重要となった。我々は、ピラゾロピラン骨格を持つ化合物 (SHIN-1およびSHIN-2) が細菌のセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ (SHMT) 阻害剤として作用し、2020年に我々が報告 [ACS Infect. Dis. 2020] した核酸系抗菌薬と高い相乗効果を発揮することを明らかにした。また、結晶構造解析を用いてE. faecium 由来のSHMT (efmSHMT) とSHIN-1の相互作用様式を明らかにするとともに、efmSHMTを用いたSHMT阻害剤スクリーニング系の構築に成功した [論文投稿中]。本スクリーニング系は、新規SHMT阻害剤開発の加速に資する。 (3) 麻疹ウイルス (MeV) やRSウイルス (RSV) に対する治療薬のスクリーニングを実施し、候補化合物の同定に成功した。(4) 新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) に対する治療薬のスクリーニングを実施した。SARS-CoV-2由来メインプロテアーゼと阻害剤の結晶構造解析を実施、相互作用様式の解明を行った。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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