2020 Fiscal Year Annual Research Report
ｅＥＦ２Ｋをターゲットとした新たな循環器疾患治療薬の探索
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19J21048
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
兒玉 朋子 北里大学, 獣医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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2019-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | eEF2K / 高血圧 / 血管弛緩反応 / 一酸化窒素 / 利尿作用 / 交感神経 / 加齢 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Eukaryotic elongation factor 2 kinase (eEF2K)はタンパク質翻訳を抑制的に制御するタンパク質キナーゼである。私はこれまで特異的eEF2K阻害薬A484954が正常Wistarラットの摘出血管において弛緩作用及び摘出心臓において心機能亢進作用を誘導すること、本態性高血圧症モデルラットSHRにおいて降圧作用を誘導することを明らかにした。しかし、SHRの加齢による血圧上昇におけるeEF2Kの役割は不明で、更にeEF2Kの交感神経活性や腎機能制御機構は不明であった為、その解明を目的として検討を行った。以下に今年度の研究結果の概要を示す。
1) 摘出腸間膜動脈におけるeEF2Kと基質のeEF2の活性及び発現がSHRの週齢で変化するか検討した。10週齢のSHR摘出動脈では、eEF2K活性及び発現が対照のWistar Kyoto rats (WKY)と比較して亢進した一方で、4-5週齢SHR摘出動脈では、eEF2K活性がWKYと比較して低くかった。この結果と相関して、eEF2活性はWKYと比較して4-5週齢SHR摘出動脈において亢進していたが、10週齢SHR摘出動脈では低くかった。2) A484954が腎交感神経由来血管収縮に及ぼす影響を検討した。Wistarラット及びSHR摘出神経付着腎動脈標本においてA484954は一酸化窒素(nitric oxide; NO)産生を介して交感神経由来の血管収縮を抑制することが明らかになった。3) A484954がラットにおいて利尿作用を誘導するか検討した。WKYにおいてA484954投与は利尿作用を誘導しなかったが、SHRにおいてはベータアドレナリン受容体を介した腎血管拡張やNO産生を介して利尿作用を誘導することが明らかになった。
以上からeEF2K活性阻害が高血圧症の治療標的となりうる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の研究成果を学会で発表するとともに学術論文にまとめ公表したことから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで全身血圧、摘出心血管、交感神経、利尿作用におけるeEF2Kをターゲットとした高血圧症の病態機序について検討し、明らかにしてきた。今後もeEF2Kをターゲットとして心血管疾患とりわけ高血圧症における作用機序を継続して検討し、その成果を公表することを目指す。
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Research Products
(6 results)
