2020 Fiscal Year Research-status Report
Efficient synthesis of functional molecules by multicomponent tandem coupling reaction and application for flow synthesis
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19K05479
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
上野 雅晴 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(理工学域), 准教授 (80361509)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ワンポット反応 / タンデム反応 / カップリング反応 / 機能性材料 / ポリアリール / Riccardin C / グリーンケミストリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フロー連続合成に適したパラジウム触媒を新たに開発、基質を段階的に加えていくことで多成分からなるカップリング反応を一挙に進行させ、医薬品中間体をはじめ高分子前駆体や液晶といった機能性材料として用いられている多置換ポリアリール化合物を効率的かつ網羅的に合成する新手法を開発することを着想し、研究を行なった。
今年度は昨年度開発に成功した「薗頭カップリング反応」と「鈴木-宮浦カップリング反応」からなるワンポットタンデム反応を応用し、120以上のセラミド輸送阻害剤のライブラリー合成に適用する事で、本手法の有用性を実証した。さらに「薗頭カップリング反応」に代わり「溝呂木-Heck反応」への展開も併せて行ない、効率的なポリアリール類縁体ライブラリーの開発に成功した。また、本タンデムカップリング反応フロー連続合成に適用すべく、新たなパラジウム担持型触媒の開発を行った。鈴木カップリング反応をモデル反応とし、バッチ式とフロー式との反応性を比較したところ、フロー系の方が反応性が高いと言う興味深い知見を得る事ができた。一方、本研究課題の具体的な応用展開例として提案していた、抗腫瘍活性化合物 riccardin Cの単工程骨格合成を検討した。対応する4つのユニットを別途合成し順次ワンポットタンデムカップリングに付したところ、昨年度と比較して収率の大幅な改善に成功し、望まない位置でカップリンング反応が進行した副生成物を伴うこと無く、目的とする４成分が単一の化合物として高収率で得られることを見出した。さらに、得られた４成分カップリング生成物のアルキン部分をジイミド還元することにより全合成を達成している文献既知化合物に導けたため、形式全合成をも達成した。その後用いた各ユニットに関しても精査し、共通した１種類の保護基のみを用いて全合成が可能であることも併せて見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度はサブテーマとして掲げた「効率的なワンポット多成分カップリングの開発」、「固定化カプセル型触媒の開発およびフロー反応系への展開」及び「多成分カップリング反応を鍵段階とする機能性分子ライブラリーの開発」の全てを手掛け、本研究課題で計画している内容に関し順調に進展していると言える。特に「効率的なワンポット多成分カップリングの開発」に関しては、創薬に向けた実際のライブラリー開発に展開したほか、昨年度に引き続き「溝呂木-Heck反応」と「鈴木-宮浦カップリング反応」の組み合わせにも展開し、一定の結果を得る事が出来たのは計画以上の成果といえる。
また、フロー系に適した担持触媒の開発においてはバッチ式と比較し、フロー系の方が反応性が高いと言う興味深い知見を得る事ができたので、今後その原因をより詳細に詰めていく。
更に「多成分カップリング反応を鍵段階とする機能性分子ライブラリーの開発」抗腫瘍活性化合物riccardin Cの骨格合成に関しては、4つのユニットを「薗頭カップリング反応」2回分「鈴木-宮浦カップリング反応」1回分をワンポットで一挙に繋ぎ合わせるという野心的な試みであったが、昨年度の結果を踏まえ精査したユニットを組み合わせることにより形式全合成も達成し、本手法が機能性分子ライブラリーの構築に極めて有力なツールとなる事を示すことが出来た。
当初の計画以上に研究が進んでいるため、今後はさらなる条件検討を行なうだけでなく、より汎用性の高い手法となるべく検討していく。例えば、フロー反応系による触媒として用いる貴金属の低減化のみならず、反応に有機溶媒を用いない事など化学界に望まれるよりグリーンケミストリーの実践的なアプローチを積極的に展開していきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
先に示した結果を踏まえ、課題の完成に向けより積極的な展開を行う。これまで多くのカップリング反応を実現する固定化触媒が開発されてきているが、活性の低下や金属の漏れ出し等解決すべき問題点がある。今回、フロー合成に応用が可能な固定化触媒の創成を検討する上で、開発した触媒がバッチ式と比較してフロー系の方が反応性が高かったのは望む形で触媒の担持が出来ていることが予想されるため、解析を進めつつ改良を進めていきたい。また、鈴木カップリングのみならず他のカップリング反応への展開も積極的に行なっていく。
「薗頭カップリング反応」と「鈴木-宮浦カップリング反応」とのタンデムカップリングにおいて、有機溶媒フリーの条件を達成することが出来たが、他の反応例にも積極的に展開していきたい。化学界に望まれるよりグリーンケミストリーの実践的なアプローチとして、今後単離・精製過程でも有機溶媒を用いない手法に展開してく予定である。
多成分カップリング反応を鍵段階とする抗腫瘍活性化合物riccardin Cの形式全合成も達成しているものの、更に改善を図ると共に、全合成自体も単離・精製過程をなるべく省いた省ポット合成に展開していきたい。また、他の機能性材料の効率的合成にも積極的に展開していく予定である。
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| Causes of Carryover |
年末に参加を予定していた学会発表の開催が延期(Pacifichem2000)、またはオンライン開催(日本化学会第10１春季年会)となり、執行予定であったその分の旅費が未執行となっている。研究は概ね計画通りに進捗しているので、延期分は翌年度執行、或いは次年度において追加の試薬購入代金(物品費)に充てる予定である。
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