2023 Fiscal Year Annual Research Report
神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索
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19K07065
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度は、MDGA1/2欠失マウスの認知・行動異常およびその基盤となるE/Iバランス異常についての知見を取りまとめるとともに、新たに見出したシナプス形成制御系に対するMDGAファミリー分子群による機能修飾について検証をおこなった。その結果、MDGA1/2に従来報告してきた相互作用因子とは異なる機能領域を介して相互作用する因子が存在することが示唆されたため、その同定に向けた予備解析を進めた。さらに、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系について、HTP化した条件でもより安定した定量が行えるよう改良を加えた。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Brain p3‐Alcβ peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023
Author(s)
Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S., Kasuga K., Kimura A., Moteki K., Abe R., Adachi S., Kinoshita S., Yoshizawa‐Kumagaye K., Nishio H., Saito T., Saido T.C., Yamamoto T., Nishimura M., Taru H., Sobu Y., Ohba H., Nishiyama S., Harada N., Ikeuchi T., Tsukada H., Ouchi Y., Suzuki T.
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 15
Pages: e17052
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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