2021 Fiscal Year Research-status Report
マクロファージを標的とした輸血後鉄過剰症治療薬の探索
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19K07181
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| Research Institution | Kobe Tokiwa University |
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Principal Investigator |
井本 しおん 神戸常盤大学, 保健科学部, 客員教授 (50263380)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤村 暢 神戸常盤大学, 保健科学部, 講師 (20709042)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 輸血後鉄過剰症 / 鉄キレート剤 / エルトロンボパグ / フェロトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、① マクロファージのヘム鉄による細胞死を鉄キレート剤と協働的に抑制する薬剤を見つける ② フェリチン発現量の変動がマクロファージのヘム鉄による細胞死に及ぼす影響を調べる の2点である。2020年度は主に②について検討を進め、成果を論文発表（1）した。2021年度は、①について検討を進めている。主な成果は、以下の通りである。
1）エルトロンボパグ（ELT）がヘミンによる細胞傷害を抑制する作用の検討
トロンボポエチン作動薬であるELTは、血小板増加作用を示す濃度よりもよりも低濃度でヘミンによる細胞死、活性酸素種（ROS）産生、不安定鉄プール（LIP）のいずれに対しても抑制作用を示した。ELTの細胞傷害抑制効果は、鉄キレート剤デフェラシロクス（DSX）よりも強力であるという結果が得られた。
2）ヘミンによる細胞傷害を鉄キレート剤と協同的に抑制する薬剤の探索
もDSXとα-トコフェロール（α-toch）の併用は、単独よりも高い細胞死抑制作用を示した。現在、DSXまたはELTを主薬とし、抗酸化剤、フェロトーシス阻害薬、スタチンなどを追加薬として、組み合わせによる細胞傷害抑制作用の増強効果についてさ検討を進めている。DSXを他の鉄キレート剤（デフェロキサミン（DFO）、デフェリプロン（DFP））置き換えた検討も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1）エルトロンボパグ（ELT）がヘミンによる細胞傷害を抑制する作用の検討
ELTをDMSOに溶かしたストック液を培養液に添加すると沈殿を生じたため、調製条件に検討を要した。使用直前にDMSOで希釈後、培養液でさらに希釈してから使用することで沈殿を防ぐことができた。ELTは、2－8μMでヘミンによる細胞死、ROS産生、LIP上昇、をいずれも濃度依存性に抑制できた。この濃度は、血小板減少患者への投与で得られるピーク血中濃度よりも低値であり、ELTは血小板上昇を来すことなくヘミンの細胞傷害作用を抑制できることが期待できる。
2）ヘミンによる細胞傷害を鉄キレート剤と協同的に抑制する薬剤の探索
α-toch は、単独ではヘミンの細胞傷害作用を抑制するために500－1000μMの高濃度が必要であった。DSXと併用すると、より低濃度でもDSXによる抑制作用を増強することができた。DSXとELTの併用による抑制作用増強効果は、現在検討中である。スタチンは、抗酸化作用をはじめ多様な生理作用を有し、多くの患者に投与されている。DSXとスタチンの併用による抑制作用増強効果を、プラバスタチンを用いて検討した。まだ明らかな増強効果は確認できていないが、さらにプラバスタチン以外のスタチン（アトルバスタチン、ロスバスタチン）を用いて検討を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
我が国では、鉄過剰症の大部分を輸血後鉄過剰症が占めている。長期にわたって輸血依存となる原因は、骨髄不全や骨髄異形成症候群などの血液疾患であり、その多くは高齢者である。治療薬の第一選択である経口鉄キレート剤は、高齢者では副作用が生じやすく、途中で中止する患者が少なくない。副作用の少ない抗酸化剤等と組み合わせることで、より少量の鉄キレート剤で治療効果が得られる可能性を追求して研究を進めている。組み合わせる薬剤として、すでに多くの高齢者が服用しているスタチンは、組み合わせ薬の候補として融合であり、残った研究期間で検討を進めていく予定である。また、2021年度の研究では、ELTの強力な細胞傷害抑制作用が明らかになった。内服薬であること、本来の役割である血小板増加作用をきたすよりも低濃度でも細胞傷害抑制作用を発揮することから、鉄キレート剤が副作用のために継続できない患者には、第二選択薬になり得ると考える。ELTとの組み合わせによって細胞傷害抑制作用を増強できる安全な薬剤についても探索を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
3年目となる2021年度で終了するはずであったが、鉄キレート剤との組み合わせで細胞傷害抑制作用を発揮できる薬剤の探索を進めることで臨床に役立つ成果が得られる可能性があること、鉄キレート剤と同等の細胞傷害抑制作用を示すELTについても他の薬剤との組み合わせによる細胞傷害抑制作用の増強を探索することは、副作用で鉄キレート剤が継続できない患者にとって有用であると考え、残った研究費を活用してあと1年、研究を進めていく。研究費は、組み合わせる薬剤の購入費、細胞培養に必要な培養液、器具等の購入に使用する。
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